暴食症肥胖患者的药物遗传学和神经功能脑区研究

肥胖已被宣布为工业化国家 21 世纪的头号疾病，并且正在达到流行病的程度。 收养、双胞胎和家庭研究报告称，肥胖具有很强的遗传成分，特别是，有人认为成人的 BMI 是由于遗传影响而不是共同的家庭环境。 描述了肥胖患者的暴饮暴食。 因此，有人提出暴食症 (BED) 可能会导致某些人肥胖。 患有 BED 的受试者通常肥胖。 相反，BED 常见于肥胖人群，尤其是重度肥胖人群。 因此，这些发现表明 BED 是一个主要的公共卫生问题，也是导致肥胖流行的一个因素。

来自双胞胎研究的证据表明，遗传因素在暴饮暴食中起着重要作用。 有趣的是，据报道，与没有 BED 的先证者亲属相比，患有 BED 患者的亲属显示出更高的肥胖患病率，尤其是严重肥胖。 收养和双胞胎研究一致表明，无论研究的人群如何，遗传因素在决定暴食风险方面起着重要作用。

药理学研究报道，托吡酯在治疗暴食症方面起着重要作用。 已经观察到接受托吡酯治疗情绪障碍的患者同时发生的暴食症有所改善。 此外，在癫痫患者的临床试验中，托吡酯与厌食和体重减轻有关。 此外，托吡酯已在与肥胖相关的暴食症 (BED) 的试点和对照研究中被证明有效。 一篇论文综述表明，在所分析的 32 项研究中，有 21 项报道了托吡酯的减肥效果。

最近，食品和药物管理局内分泌和代谢药物咨询委员会会议于 2012 年 4 月 6 日批准托吡酯联合芬特明 (QNEXA) 作为饮食和运动的辅助手段来控制体重体重指数 (BMI) 等于或大于每平方米 30 公斤 (kg) 或 BMI 等于或大于每平方米 27 公斤且伴有与体重相关的合并症的患者。

最后，动物研究表明，谷氨酸盐和谷氨酸盐激动剂（包括红藻氨酸盐/AMPA 激动剂）对外侧下丘脑的刺激会引起食物摄入量的强烈、快速、剂量依赖性增加。

在所分析的 32 项研究中，有 21 项报告了托吡酯体重减轻，并且在 5 项研究中达到了治疗前基线体重的 5%。 在所分析的研究中，一个常见的发现是体重减轻越快与基线时 BMI 越高有关。 此外，糖尿病患者与高血压受试者的血糖控制和血压正常化有关。 托吡酯通常耐受性良好，严重不良事件很少见。 此外，据报道，使用二甲双胍单药治疗的 2 型糖尿病肥胖受试者使用托吡酯可有效减轻体重和改善血糖控制。

托吡酯被批准用于癫痫和偏头痛的预防，具有多个可能有助于其神经稳定作用的作用部位。

托吡酯在 BED 中的作用机制尚不清楚。 它可以作为食欲抑制剂或饱腹感增强剂或以某种方式影响作用于食欲的奖励系统，从而减少暴饮暴食。 尚未显示托吡酯影响血清素能神经传递。 事实上，它已被证明可以减弱尼古丁诱导的中脑边缘细胞外多巴胺和去甲肾上腺素的增加，但不会减轻血清素的释放。

此外，托吡酯拮抗谷氨酸受体。 由于谷氨酸和谷氨酸激动剂在注射到大鼠的外侧下丘脑时会迅速引发强烈进食，因此托吡酯可能会通过谷氨酸拮抗作用减少暴食。 然而，托吡酯的作用机制尚不清楚。 因此，非常重要的药物遗传学和神经功能脑研究可以帮助阐明托吡酯的作用，例如墨西哥人群肥胖相关暴食症的新疗法。

遗传学研究对于阐明候选基因中推定的易感性变异影响用托吡酯治疗的肥胖患者暴食症的药理学改善的机制非常重要。 基因编码区和调控区中的 DNA 变异将可用于系统基因组扫描、识别与药物反应相关的基因，以及检查基因通路的整合系统，作为功能基因组学途径的重要一步。 专注于识别基因变异的举措将极大地促进对基因、大脑、行为和治疗反应之间联系的后基因组研究。

许多有助于药物反应药效学的药物靶点（例如，受体、转运蛋白、酶）不仅是调节神经递质系统的关键参与者，而且直接或间接地改变涉及药物作用的神经网络的发育和可塑性。 现在有相当多的证据表明，对神经回路发育和功能至关重要的基因的表观遗传谱的变异性会影响药物反应。

有许多不同种类的自然遗传变异会导致功能性蛋白质差异并影响药物反应性。 基因组中最普遍的变异类型，可以说，与常见疾病和复杂性状最相关的变异类型由单核苷酸多态性 (SNP) 表示。

遗传变异性（特定基因序列的差异）可以通过多种方式导致药物反应性的变异性，并且很可能这些机制中的每一种都参与决定例如抗惊厥药物的作用。 迄今为止，药物遗传学研究的焦点一直集中在“多态性药物代谢”上。 该方法检查编码药物代谢酶的基因序列的变异。 已发现 SNP 是药物代谢能力可变性的基础，并且这种可变性通常被记录为患者之间药物和代谢物概况的差异。 编码参与其他药代动力学过程（包括药物吸收、分布和排泄）的蛋白质的基因变异可能也有助于确定反应性的个体差异，尽管这些机制在遗传影响方面没有得到很好的研究。

遗传变异在药物反应中发挥作用的另一种方式取决于基因的多态性，这些基因编码参与药物靶标或介导药物作用的蛋白质。 这些反应差异适用于治疗效果和不良反应，因此疗效和毒性都可能受到个体遗传​​变异的影响。 将来，与药物相关的药物遗传学发现将使治疗的个体化变得更加困难，因为介导疗效的遗传底物可能与介导毒性的遗传底物完全不同。 因此，需要检查两组不同的基因和基因型，以便为患者提供最合适的治疗。

反应的差异适用于治疗效果和不良反应，因此疗效和毒性都可能受到个体遗传​​变异的影响。

此外，存在的化合物的作用机制与标准药物不同或尚未完全表征。 这些化合物及其机制最终将导致对与药物反应性相关的特定的、可能是新颖的基因的研究。 由于行为特征是所有特征中最复杂的，对改变行为特征的精神药理学药物的反应可能会从这种整合中获益。 此外，行为药物遗传学将对功能基因组学做出重大贡献。

将药物反应与相关功能性 DNA 变异和大脑区域的差异联系起来代表了药物遗传学研究的最终目标，在推进这种理解方面发挥着重要作用。 脑成像可以提供有价值的链接，以了解潜在的重要性并阐明遗传变异与临床反应之间关联的病理生理机制。 对其他人口（例如墨西哥人口）的分析对于实现这些目标也是必要的。 脑成像与遗传学相结合的使用可以帮助理解该疾病的病理生理机制。 此外，脑成像能够在临床前研究和人体药理学研究之间架起桥梁。

本研究提出，本研究收集的样本将构成基础，以识别与墨西哥人群中接受托吡酯治疗的 BED 肥胖患者渴望食物相关的神经功能脑区相关基因。 与 BED 相关的肥胖患者的药物遗传学分析将确定与托吡酯在墨西哥人群中的治疗效果相关的基因变异。

目的 本研究的主要目的是分析对托吡酯治疗有反应的暴食症肥胖患者的食物渴望相关的遗传变异和神经功能脑区。

学习规划：

这将是一项自然主义临床研究，旨在分析遗传变异和与食物渴望相关的神经功能脑区对肥胖患者和暴食症患者对托吡酯的影响。