Estudo farmacogenético e neurofuncional das áreas cerebrais em pacientes obesos com transtorno da compulsão alimentar periódica

A obesidade foi declarada a doença número um do século 21 nos países industrializados e está atingindo proporções epidêmicas. Estudos de adoção, gêmeos e familiares relataram que a obesidade tem um forte componente hereditário e, em particular, foi sugerido que o IMC em adultos se deve à influência genética e não ao ambiente familiar compartilhado. A compulsão alimentar em pacientes obesos foi descrita. Portanto, foi proposto que o transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP) pode contribuir para a obesidade em alguns indivíduos. Indivíduos com TCAP são frequentemente obesos. Por outro lado, o TCAP é frequentemente observado em populações obesas, especialmente nos obesos graves. Portanto, esses achados sugerem que o TCAP é um importante problema de saúde pública e contribui para a epidemia de obesidade.

Evidências de estudos com gêmeos sugerem uma contribuição significativa do fator genético na compulsão alimentar. Curiosamente, foi relatado que parentes de pacientes com TCAP apresentaram maior prevalência de obesidade, particularmente obesidade grave, do que parentes de probandos sem TCAP. Adoção e estudos de gêmeos mostraram consistentemente que, independentemente da população estudada, fatores genéticos desempenham um papel importante na determinação do risco de desenvolver compulsão alimentar.

Estudos farmacológicos relataram que o topiramato desempenha um papel importante no tratamento do transtorno da compulsão alimentar periódica. Foi observada melhora do transtorno de compulsão alimentar concomitante em pacientes recebendo topiramato para tratamento do transtorno de humor. Além disso, o topiramato foi associado à anorexia e perda de peso em ensaios clínicos com pacientes com epilepsia. Além disso, o topiramato demonstrou eficácia em estudos piloto e controlados para o transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP) associado à obesidade. Uma revisão de artigos mostrou que a perda de peso do topiramato foi relatada em 21 dos 32 estudos analisados.

Recentemente, foi aprovado em 06/04/2012 o uso de topiramato em combinação com fentermina (QNEXA) na Reunião do Comitê Consultivo de Medicamentos Endocrinológicos e Metabólicos da Food and Drug Administration, como adjuvante de dieta e exercícios para controle de peso em pacientes com índice de massa corporal (IMC) igual ou superior a 30 quilogramas (kg) por metro quadrado ou IMC igual ou superior a 27 kg por metro quadrado, se acompanhado de comorbidades relacionadas ao peso.

Finalmente, estudos em animais mostraram que a estimulação do hipotálamo lateral por glutamato e agonistas de glutamato, incluindo agonistas de cainita/AMPA, causa um aumento intenso, rápido e dependente da dose na ingestão de alimentos.

A perda de peso com topiramato foi relatada em 21 dos 32 estudos analisados ​​e atingiu 5% de redução do peso basal antes do tratamento em 5 estudos. Entre os estudos analisados, um achado frequente foi que a maior perda de peso estava associada a um maior IMC basal. Além disso, pacientes diabéticos foram relacionados com controle glicêmico e normalização da pressão arterial em indivíduos hipertensos. O topiramato foi geralmente bem tolerado e eventos adversos graves foram raros. Além disso, o uso de topiramato foi relatado como eficaz para redução de peso e melhora no controle glicêmico em indivíduos obesos com diabetes tipo 2 tratados com monoterapia com metformina.

O topiramato, aprovado para uso na profilaxia da epilepsia e da enxaqueca, tem múltiplos locais de ação que podem contribuir para seus efeitos neuroestabilizadores.

O mecanismo de ação do topiramato no TCAP é desconhecido. Pode atuar como supressor do apetite ou intensificador da saciedade ou, de alguma forma, influenciar o sistema de recompensa que age sobre o apetite e, assim, reduzir a compulsão alimentar. O topiramato não demonstrou afetar a neurotransmissão serotoninérgica. De fato, demonstrou-se atenuar os aumentos induzidos pela nicotina na liberação extracelular mesolímbica de dopamina e norepinefrina, mas não de serotonina.

Além disso, o topiramato antagoniza os receptores de glutamato. Como o glutamato e os agonistas do glutamato provocam rapidamente uma alimentação intensa quando injetados no hipotálamo lateral de ratos, o topiramato pode reduzir a compulsão alimentar por meio do antagonismo do glutamato. No entanto, o mecanismo de ação do topiramato é desconhecido. Portanto, são muito importantes estudos farmacogenéticos e neurofuncionais do cérebro que possam ajudar a elucidar o papel do topiramato como um novo tratamento para o transtorno da compulsão alimentar periódica associado à obesidade na população mexicana.

Estudos genéticos serão importantes para elucidar o mecanismo pelo qual a variação de suscetibilidade putativa em genes candidatos influencia na melhora farmacológica do transtorno da compulsão alimentar periódica em pacientes obesos tratados com topiramato. As variantes de DNA nas regiões codificadoras e reguladoras dos genes serão úteis para varreduras sistemáticas do genoma, para identificar genes associados à resposta a drogas e para examinar sistemas integrados de vias gênicas como um passo importante na rota para a genômica funcional. Iniciativas focadas na identificação de variantes genéticas facilitariam muito a pesquisa pós-genômica sobre as ligações entre genes, cérebro, comportamento e resposta ao tratamento.

Muitos alvos de drogas (por exemplo, receptores, transportadores, enzimas) que contribuem para a farmacodinâmica da resposta à droga não são apenas atores-chave na regulação dos sistemas de neurotransmissores, mas também modificam direta ou indiretamente o desenvolvimento e a plasticidade das redes neurais envolvidas nos efeitos da droga. Atualmente, há evidências consideráveis ​​de que a variabilidade dos perfis epigenéticos de genes críticos para o desenvolvimento e função de neurocircuitos influencia as respostas aos medicamentos.

Existem vários tipos diferentes de variação genética natural que resultam em diferenças funcionais de proteínas e afetam a capacidade de resposta aos medicamentos. O tipo de variação mais prevalente no genoma e, sem dúvida, o mais relevante para doenças comuns e características complexas é representado por polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs).

Existem muitas maneiras pelas quais a variabilidade genética, as diferenças na sequência de genes específicos, podem levar à variabilidade na resposta a drogas e é provável que cada um desses mecanismos esteja envolvido na determinação dos efeitos, por exemplo, em drogas anticonvulsivantes. Até agora, o foco dos estudos farmacogenéticos tem sido o "metabolismo polimórfico de drogas". Essa metodologia examina variações na sequência de genes que codificam enzimas metabolizadoras de drogas. Descobriu-se que os SNPs estão subjacentes à variabilidade na capacidade de metabolização de drogas e essa variabilidade é frequentemente documentada como diferenças nos perfis de drogas e metabólitos entre os pacientes. É provável que variações em genes que codificam proteínas envolvidas em outros processos farmacocinéticos, incluindo absorção, distribuição e excreção de drogas, também ajudem a determinar diferenças individuais na capacidade de resposta, embora esses mecanismos não sejam tão bem estudados quanto às influências genéticas.

Outra maneira pela qual a variação genética desempenha um papel nas respostas a drogas depende de polimorfismos em genes que codificam proteínas envolvidas em alvos de drogas ou que medeiam a ação de drogas. Essas diferenças na resposta se aplicam tanto aos efeitos terapêuticos quanto aos efeitos adversos, de modo que tanto a eficácia quanto a toxicidade podem ser influenciadas pela variação genética individual. No futuro, as descobertas farmacogenéticas relacionadas a drogas tornarão a individualização da terapia ainda mais difícil, no sentido de que o substrato genético que medeia a eficácia pode diferir daquele que medeia a toxicidade. Como tal, dois conjuntos diferentes de genes e genótipos precisarão ser examinados para combinar os pacientes com o tratamento mais adequado.

As diferenças na resposta aplicam-se tanto aos efeitos terapêuticos quanto aos efeitos adversos, de modo que tanto a eficácia quanto a toxicidade podem ser influenciadas pela variação genética individual.

Além disso, existem compostos com mecanismos de ação que diferem dos medicamentos padrão ou ainda não estão totalmente caracterizados. Esses compostos e seus mecanismos levarão eventualmente à investigação de genes específicos, possivelmente novos, em relação à responsividade a drogas. Como os traços comportamentais são os mais complexos de todos, é provável que a resposta a drogas psicofarmacológicas, que modificam os traços comportamentais, se beneficie dessa integração. Além disso, a farmacogenética comportamental dará uma grande contribuição à genômica funcional.

Conectar a resposta a medicamentos com variantes de DNA funcionais relevantes e diferenças em regiões do cérebro representa o objetivo final da pesquisa farmacogenética, desempenhando um papel importante no avanço desse entendimento. A imagem cerebral pode fornecer links valiosos para entender a importância potencial e esclarecer os mecanismos fisiopatológicos que se encontram entre as associações de variabilidade genética e resposta clínica. A análise de populações adicionais, como a população mexicana, também é necessária para atingir esses objetivos. O uso de imagens cerebrais combinadas com a genética pode auxiliar na compreensão do mecanismo fisiopatológico da doença. Além disso, a imagem cerebral tem a capacidade de fazer a ponte entre a pesquisa pré-clínica e os estudos farmacológicos humanos.

Este estudo propõe que a coleta de amostras que resultará deste estudo servirá de base para identificar os genes associados a áreas cerebrais neurofuncionais envolvidas no desejo por comida em pacientes obesos com TCAP tratados com topiramato na população mexicana. A análise farmacogenética em pacientes obesos associados ao TCAP identificará variantes genéticas associadas à eficácia do tratamento com topiramato na população mexicana.

Objetivo O principal objetivo deste estudo é analisar as variantes genéticas e as áreas cerebrais neurofuncionais associadas ao desejo por comida em pacientes obesos com transtorno da compulsão alimentar periódica que responderam ao tratamento com topiramato.

Design de estudo:

Este será um estudo clínico naturalístico projetado para analisar o efeito de variantes genéticas e áreas cerebrais neurofuncionais associadas ao desejo por comida em pacientes com obesidade e transtorno de compulsão alimentar periódica que respondem ao topiramato.