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희소 전이성 고형 종양 환자에서 L19-IL2와 SABR을 병용한 1상 임상 연구 (L19-IL2)

2017년 5월 30일 업데이트: Maastricht Radiation Oncology

소수 전이성 고형 종양 환자에서 L19-IL2와 정위 절제 신체 방사선 요법을 병용한 1상 임상 연구.

전이의 형성은 암 관련 사망률의 90%를 차지합니다. 종양 치료의 최근 발전에도 불구하고 폐암 환자의 약 50%는 진단 시 이미 명백한 파종암을 앓고 있습니다. 또한 초기에 치료 목적으로 치료받은 국소 질환을 가진 수많은 환자들은 질병이 진행되는 동안 (oligo)전이가 발생합니다. 두 경우 모두에서 이러한 IV 기 환자는 일반적으로 치료가 불가능한 것으로 간주되며 대부분 완화적으로 치료됩니다.

전신 영상에서 활동성 질병의 1-5개 부위로 정의되는 과소전이는 제한된 종양 전이 능력과 유사한 격리된 전이 부위를 지칭하기 위해 만들어졌습니다. 이 개념의 의미는 국소 암 치료가 전이가 있는 환자의 일부에서 치료 효과가 있고 국소 요법을 통합하는 것이 개념적으로 매력적인 접근법이라는 것입니다. 전부는 아니지만 몇몇 학술 센터에서 양호한 일반 건강 상태의 올리고전이 환자에 대한 표준 치료는 표준 화학요법 후 수술 또는 육안으로 볼 수 있는 종양에 급진적인 선량을 사용하는 SABR(Stereotactic Ablative Body Radiotherapy)입니다.

SABR 및 최소 침습 수술의 광범위한 도입은 희소 전이 환자 치료에 대한 연구를 촉진했습니다. 실제로, 신체의 거의 모든 부분에서 전이의 국소 제어를 얻을 수 있으며 심각한 부작용을 경험하는 환자의 비율은 낮습니다. 현재까지 발표된 몇 안 되는 전향적 연구에서, 모든 질병 부위가 방사선의 표적이 되었을 때 치료 후 몇 년 동안 환자의 약 20%가 재발하지 않았습니다.

화학 요법 및 방사선 요법(RT)과 같은 표준 항암 치료 방식과 함께 최근 면역 요법이 많은 주목을 받고 있습니다.

혈관신생은 암의 특징 중 하나이므로 선택적 약물 전달을 위해 이 독특한 표적을 이용하기 위해 상당한 노력을 기울였습니다. 두 접근법의 매력적인 표적 중 하나는 다양한 원발성 종양 및 전이의 혈관 내피 세포에서 풍부하게 발현되지만 정상 조직에는 거의 존재하지 않는 여분의 도메인 B(EDB)를 포함하는 피브로넥틴의 스플라이스 변이체입니다. 최근, L19로 명명된 EDB에 대한 인간 재조합 scFv 단편이 개발되었고 이후에 염증 유발성 인터루킨-2(IL2)와 결합되어 면역 사이토카인 L19-IL2가 생성되었습니다. L19-IL2는 새로 형성된 혈관에서 EDB의 선택적 발현을 이용하여 고용량의 IL2를 (전이성) 종양 부위에 전달합니다. 인터루킨-2(IL2)는 특정 면역 반응과 자연 면역 반응 모두의 활성화 단계에서 필수적인 역할을 합니다. 암세포에 직접적인 세포 독성 효과는 없지만 강력한 세포 매개 반응을 자극하여 종양 퇴행을 유도할 수 있습니다. 요약하면, L19-IL2는 혈관신생 및 조직 리모델링을 통해 종양에서 특히 면역 반응을 자극할 면역사이토카인입니다.

방사선 요법은 환자 자신의 암에 대한 숙주의 in situ 면역화를 생성하려는 시도에서 원발성 종양 및 미세 환경의 면역원성을 특별히 수정하기 위해 활용될 수 있기 때문에 면역 요법에 특히 흥미로운 파트너입니다. 우리의 가설은 세 가지 독립적인 치료적 접근법이 시너지 효과를 일으켜 고형 종양의 희소전이가 있는 환자의 생존율을 극적으로 향상시킬 것이라는 것입니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

  1. 종양 맥관 구조 혈관 내피와 정상 조직 및 종양의 주변 간질 사이에는 상당한 차이가 있습니다. 종양 맥관구조는 극도로 무질서하고 구불구불합니다. 혈관 션트는 빈번하며 세동맥과 세정맥을 구별하는 것이 어려울 수 있습니다. 구조와는 별개로 혈류 자체가 현저하게 변경되었습니다. 혈류가 느려지거나 때로는 정체되거나 역전될 수도 있습니다. 종양의 내피는 빠르게 증식하고 활성 혈관 신생에 기여합니다. 숙주의 혈액 풀과 종양 내피의 직접적인 접촉은 이 부위를 선택적인 약물 전달을 위한 독특한 표적으로 만듭니다.

  2. L19 피브로넥틴(FN)은 혈장 및 기타 체액에 광범위하게 존재하는 용해성 성분입니다. FN은 일반적으로 한 쌍의 이황화 결합에 의해 C-말단 근처에서 공유 결합된 두 개의 거의 동일한(약 250kDa) 서브유닛에 의해 형성된 이합체로 존재합니다. FN 분자는 단일 유전자의 산물이지만 생성된 단백질은 인간에서 최대 20개의 변이체를 생성할 수 있는 pre-mRNA의 선택적 스파이싱에서 발생하는 여러 형태로 존재할 수 있습니다. 스플라이싱은 FN 유전자의 3개 영역에서 발생하여 EDB 및 EDA라는 두 가지 유형 III 반복 중 하나를 포함하거나 제외합니다. EDB의 91개 아미노산 서열은 마우스, 래트, 토끼, 개 및 인간에서 동일하다. EDB 함유 FN은 배아 발생 동안 필요하지 않지만 결합 조직의 성장을 조절하는 역할을 하는 것으로 생각됩니다. 성인에서 EDB-FN은 혈관신생 동안 정상 조직에서 높게 발현되지만 성숙한 혈관에서는 발현되지 않습니다. 또한, EDB 함유 FN은 고형 종양에서 풍부하게 발견됩니다. 그것은 주로 종양 세포에 의해 생산되며 고형 종양 및 혈액 악성 종양의 내피하 세포외 매트릭스에 침착됩니다.

    L19는 EDB-FN을 특이적으로 표적으로 하는 단일 사슬(scFv) 인간 항체입니다. 작은 scFv 형식의 항체 단편은 빠른 혈액 제거 및 항체 공학을 위한 쉬운 조작을 포함하여 다양한 이점을 가진 유용하고 다재다능한 도구입니다. L19 항체는 동물 모델과 환자 모두에서 생체 내에서 EDB-FN을 인식하고 표적화하는 것으로 나타났습니다. 지난 몇 년 동안 L19 항체는 치료용 방사성 핵종 및 사이토카인을 비롯한 수많은 제제와 접합되었습니다.

  3. 인터루킨-2 사이토카인은 정상 세포의 성장, 분화 및 활성화를 촉진하는 다발성 또는 중복 효과를 발휘하는 용해성 작은 폴리펩티드 또는 당단백질의 이종 그룹입니다. 면역 세포에 의해 생성된 사이토카인은 전 염증 또는 항 염증 및 면역 조절 활성을 가질 수 있습니다. 악성 질환에서 사이토카인 생산 및 방출은 종양 자체 및/또는 치료 개입에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 사이토카인은 또한 강력한 항암 활성을 나타낼 수 있지만, 치료 유효 농도로의 용량 증량을 금지하는 치료 관련 독성으로 인해 자주 방해를 받습니다.

    인터루킨-2(IL2)는 특정 면역 반응과 자연 면역 반응 모두의 활성화 단계에서 필수적인 역할을 합니다. 암세포에 직접적인 세포 독성 효과는 없지만 강력한 세포 매개 반응을 자극하여 종양 퇴행을 유도할 수 있습니다. 이와 같이 IL2는 전이성 신장 세포 암종 환자의 치료 옵션 중 하나입니다.

  4. L19-IL2 종양 문제에 IL2의 치료 용량을 동시에 전달하면서 독성을 극복하기 위해 항-EDB scFv L19 항체를 IL2와 결합하는 우아한 옵션을 추구했습니다. L19-IL2 결합체는 종양 내피 세포에서 IL2의 선택적인 전달 및 축적을 매개하고 EDB 항원이 혈관 신생 동안 발현되어 IL2의 치료 효능을 극적으로 증가시키는 것으로 나타났습니다. 첫 번째 전임상 연구에서 L19-IL2로 처리된 이종이식 종양(기형암 및 소세포 폐암 포함)의 80%가 결합 조직 및 괴사 조직으로 구성되었습니다. 동시에 인터페론-감마와 세포독성 림프구, 대식세포 및 자연 살해 세포의 수준이 증가한 것으로 나타났습니다. 이러한 조직학적 및 치료적 효과는 항체-사이토카인 컨쥬게이트로 처리된 정위 췌장암 모델에서 강조되었습니다. 1년 후, 이 반응 백분율은 L19-IL2 및 항-CD20 항체 리툭시맙으로 치료된 Ramos 림프종 이종이식편에서 반복되었으며, 이로써 치료된 5마리의 마우스 중 4마리에서 1년 이상 지속되는 완전한 관해가 발견되었습니다.

최근 I/II상 임상 시험에서 L19-IL2의 사용은 22.5Mio IU의 권장 용량으로 다양한 IV기 악성 종양에서 안전한 것으로 입증되었습니다. 또한 동일한 권장 용량 수준을 유지하는 4기 흑색종 환자에서 다카르바진과 안전하게 병용되었습니다. 첫 번째 연구에서 전체 객관적 반응률은 2주기 후 51%로 보고되었으며, 두 번째 연구에서는 이 비율이 28%였으며 치료 시작 후 21개월 동안 한 건의 완전 반응이 계속 진행되었습니다.

현재, 전이성 흑색종 환자를 대상으로 L19-IL2 단독 또는 화학요법과의 병용에 대한 3상 I/II 임상 시험(ClinicalTrials.gov 번호: NCT01055522 및 NCT01253096) 및 췌장암(ClinicalTrials.gov 번호: NCT01198522) 진행 중입니다.

요약 연구 설계

SABR에 대한 세부 정보:

처방된 용량은 전이성 국소화 및 위험에 처한 장기에 대한 근접성에 적응된 위험도입니다(MAASTRO 클리닉의 로컬 프로토콜에 따름). 환자는 1 x 30 Gy, 3 x 15-20 Gy의 선량 일정을 받게 됩니다. 5 x 12Gy; 8 x 7.5Gy; PTV 주변을 가능한 한 가깝게 포함해야 하는 80% 또는 100% 등선량으로. 최대 선량은 제한되지 않지만 선량이 105%보다 높은 체적은 전체 종양 내에 위치해야 합니다. 허용되는 최소 선량은 EQD2α/ẞ10 =60 Gy이며, EQD2iso=≥ 87.5Gy10인 절제 선량이 항상 목표여야 합니다. 치료는 강도 조절 아크 치료로 제공됩니다.

단계 -1: 10 Mio IU의 L19-IL2(n=3-6)의 독성 평가; 이 단계는 1단계에서 용량 제한 독성이 발생할 때만 선택됩니다.

각 21일 주기의 1, 3, 5일에 L19-IL2 10 Mio IU 투여(최대 6주기) i.v. SABR 완료 후 1주일 이내에 볼루스 주입을 시작합니다.

CTCAE4.0에 따라 주기의 7일, 14일 및 21일째 정맥 주사(i.v.) 약물 투여 시마다 독성을 평가합니다. 득점 시스템. 혈액학, 간 및 신장 기능은 L19-IL2 투여 전 1, 3, 5일과 7, 14, 21일에 조절됩니다.

0/3의 환자에서 2등급 이상의 독성이 발생한 경우 1단계는 안전한 것으로 간주됩니다. 1/3 이상의 환자에서 2등급 이상의 독성이 발생한 경우 3명의 환자가 이 단계에 추가로 포함됩니다. 1/3 이상의 환자에서 또 다른 2등급 이상의 독성이 발생하면 연구를 중단합니다. 최대 1/6의 환자가 2등급 독성을 경험할 때 이 단계는 안전한 것으로 간주됩니다. 1단계가 안전하다고 판단되면 2단계가 시작됩니다.

1단계: L19-IL2 15Mio IU(n=3-6)의 독성 평가 6주기) i.v. SABR 완료 후 1주일 이내에 볼루스 주입을 시작합니다.

독성은 모든 i.v. CTCAE4.0에 따라 주기의 7, 14 및 21일에 약물 투여 및 득점 시스템. 혈액학, 간 및 신장 기능은 L19-IL2 투여 전 1, 3, 5일과 7, 14, 21일에 조절됩니다.

0/3의 환자에서 2등급 이상의 독성이 발생한 경우 1단계는 안전한 것으로 간주됩니다. 1/3 이상의 환자에서 2등급 이상의 독성이 발생한 경우 3명의 환자가 이 단계에 추가로 포함됩니다. 1/3 이상의 환자에서 또 다른 2등급 이상의 독성이 발생하면 연구를 중단합니다. 최대 1/6의 환자가 2등급 독성을 경험할 때 이 단계는 안전한 것으로 간주됩니다. 1단계가 안전하다고 판단되면 2단계가 시작됩니다.

2단계: L19-IL2 22.5Mio IU(n=3-6)의 독성 평가 6주기) i.v. SABR 완료 후 1주일 이내에 볼루스 주입을 시작합니다.

독성은 모든 i.v. CTCAE4.0에 따라 주기의 7, 14 및 21일에 약물 투여 및 득점 시스템. 혈액학, 간 및 신장 기능은 L19-IL2 투여 전 1, 3, 5일과 7, 14, 21일에 조절됩니다.

0/3의 환자에서 2등급 이상의 독성이 발생한 경우 1단계는 안전한 것으로 간주됩니다. 1/3 이상의 환자에서 2등급 이상의 독성이 발생한 경우 3명의 환자가 이 단계에 추가로 포함됩니다. 1/3 이상의 환자에서 또 다른 2등급 이상의 독성이 발생하면 연구를 중단합니다. 최대 1/6의 환자가 2등급 독성을 경험할 때 이 단계는 안전한 것으로 간주됩니다. 1단계가 안전하다고 판단되면 2단계가 시작됩니다.

3단계: 최대 허용 용량의 확장 코호트(n=10) 각 21일 주기의 1일, 3일 및 5일에 주어진 최대 허용 용량의 L19-IL2 투여(max. 6주기) i.v. SABR 완료 후 1주일 이내에 볼루스 주입을 시작합니다.

독성은 모든 i.v. CTCAE4.0에 따라 주기의 7, 14 및 21일에 약물 투여 및 득점 시스템. 혈액학, 간 및 신장 기능은 L19-IL2 투여 전 1, 3, 5일과 7, 14, 21일에 조절됩니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

18

단계

  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 네덜란드
    • Limburg
      • Maastricht, Limburg, 네덜란드, 6229 ET
        • Maastro Clinic

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이상 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  • NSCLC, HNSCC, CRC, RCC 및 동시성(진단 당시) 또는 이시성(원발 종양에 대한 근치적 치료 후 > 6개월 후, 즉 외과적으로 발생하는 흑색종에서 기원하는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 올리고전이성. 생검이 의학적으로 금기이거나 실현 불가능한 경우(예: ent 전이에 대한 두려움, 병변에 접근할 수 없음). 이 경우 전이성 질환의 진단은 대체 접근법(예: 이미징..)
  • 가능한 활성화 돌연변이의 결정(예를 들어, NSCLC에서 ALK/EGFR/ROS, 및 흑색종에서 BRAF, NRAS 및 KIT);
  • 모든 희소 전이성 종양 부위(뇌 포함)가 적합합니다.
  • ≤ 5개의 전이, 또는 원발성 종양이 동시에 치료되는 경우 4개;
  • 하나의 기관에 국한된 ≤ 3개의 전이성 병변;
  • ≤ 2개의 전이로 영향을 받는 장기 시스템;
  • WHO 수행 상태 0-2;
  • 적절한 골수: 정상 백혈구 수 및 공식, 정상 혈소판 수, 수혈 또는 에리스로포이에틴이 필요한 빈혈 없음;
  • 적절한 간 기능: 기관의 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN); 기관의 경우 ALT, AST 및 알칼리성 포스파타제 ≤ 2.5 x ULN);
  • 적절한 신장 기능: 최소 60ml/분의 계산된 크레아티닌 청소율;
  • 환자는 연구 절차를 준수할 수 있습니다.
  • 서명 및 날짜가 기재된 서면 동의서
  • 최소 12주 이상의 기대 수명;
  • 가임 여성의 경우, 연구 치료제의 첫 투여 전 음성 임신 검사;
  • 가임 가능성이 있는 남성과 여성은 연구 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투약 후 최대 12주 동안 수용 가능한 피임 방법을 실천할 의향이 있어야 합니다.

제외 기준

  • 기타 올리고전이성(호르몬 민감성) 고형 종양;
  • SABR에 의해 재치료될 영역에 대한 이전 방사선 요법;
  • 재발성 질환을 치료하기 위한 이전의 전신 치료;
  • 기타 활동성 악성 종양 또는 지난 2년 이내의 악성 종양(국소화된 피부 기저/편평 세포 암종, 방광 상피내 암종 제외);
  • 정맥 투여된 단백질/펩티드/항체에 대한 알레르기 병력;
  • HIV 감염, 활동성 감염 또는 활동성 간염;
  • 암 또는 비암 관련 질병 관리에 사용되는 코르티코스테로이드의 만성 사용;
  • 지난 1년 이내의 급성 또는 아급성 관상동맥 증후군, 급성 염증성 심장 질환, 심부전 또는 비가역적 심장 부정맥;
  • ECHO의 MUGA에 의해 측정된 좌심실 박출률(LVEF) <50%(또는 연구 부위의 정상 하한치 미만)로 정의되는 손상된 심장 기능. (최대 8주까지 거슬러 올라가는 LVEF 측정은 심장 병력에 대한 잠재적인 심장 독성 치료를 동시에 사용하지 않는 경우 허용됩니다.
  • 조절되지 않는 고혈압 질환
  • 활동성 자가면역 질환의 병력 또는 증거;
  • 중증 당뇨병성 망막병증(38);
  • 연구에 들어가기 전 4주 이내에 수술을 포함한 주요 외상;
  • 조사자의 의견에 따라 연구 약물의 투여를 위험하게 만들거나 연구 결과의 해석을 방해할 모든 근본적인 의학적 또는 정신과적 상태(예: AE),
  • 불안정하거나 심각한 동시 통제되지 않는 의학적 상태;
  • 임신 또는 모유 수유.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 희소전이암 환자; N=18
의약품: L19-IL2

환자는 1 x 30 Gy, 3 x 15-20 Gy 일정을 받습니다. 5 x 12Gy; 8 x 7.5Gy; 80% 또는 100% 등선량으로.

단계 -1: L19-IL2의 10 Mio IU(n=3-6)의 독성 L19-IL2의 10 Mio IU(max. 6주기) i.v. 볼루스 주사.

독성은 모든 i.v. 약물 투여 및 7일, 14일 및 21일. 1단계: L19-IL2(n=3-6)(max. 6주기) i.v. 볼루스 주사.

2단계: L19-IL2(n=3-6)의 22.5 Mio IU의 독성(max. 6주기) i.v. 볼루스 주사.

독성은 모든 i.v. 약물 투여 및 주기의 7, 14 및 21일.

3단계: 최대 허용 용량의 확장 코호트(n=10) L19-IL2(max. 6주기) i.v. 볼루스 주사.

독성은 모든 i.v. 약물 투여 및 주기의 7, 14 및 21일.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
기간
독성(CTCAE 4.0)
기간: 삼 개월
삼 개월

2차 결과 측정

결과 측정
기간
전반적인 생존
기간: 3 개월
3 개월
무진행 생존
기간: 3 개월
3 개월
국소 제어율
기간: 3 개월
3 개월
PET를 이용한 비침습적 반응 평가
기간: 3 개월
3 개월
삶의 질
기간: 3 개월
3 개월
PET 이미징과 결과 측정의 상관 관계
기간: 3 개월
3 개월
종양 조직의 면역학적 마커와 결과 측정의 상관관계.
기간: 3 개월
3 개월

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Maastricht Radiation Oncology

수사관

  • 수석 연구원: Philippe Lambin, MD, PhD., MAASTR clinic

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2015년 12월 1일

기본 완료 (실제)

2017년 5월 1일

연구 완료 (실제)

2017년 5월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2013년 9월 3일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2014년 3월 11일

처음 게시됨 (추정)

2014년 3월 13일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2017년 5월 31일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2017년 5월 30일

마지막으로 확인됨

2017년 5월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • L19-IL2

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