염증성 장질환 환자의 피로 원인 규명을 위한 비침습적 접근. (IBD Fatigue)

배경 정보 염증성 장 질환(IBD) 피로는 설사와 함께 활동성 크론병(CD) 환자에서 가장 흔한 의학적 증상이며 차도가 있는 CD 환자에서 관절통 다음으로 두 번째로 흔한 증상입니다. James Lind Alliance와 British Society of Gastroenterology 간의 IBD 우선 순위 설정 파트너십은 IBD 피로가 상위 10개 영국 연구 우선 순위임을 강조했습니다.

피로의 유병률은 차도 상태일 때 41-48%이며 질병이 활성 상태일 때 최대 86%까지 증가합니다. 만성 피로는 IBD에서 손상된 건강 관련 삶의 질 및 소아 코호트에서 정상적인 성장 발달에 중요한 역할을 하는 신체 활동 감소와 관련이 있습니다. 빈혈, 염증 부담 또는 영양 결핍과 같은 가역적 임상 원인이 없는 경우, 이러한 환자에게 피로를 유발하는 원인은 아직 명확하지 않습니다. 현재의 접근법은 CD 환자에 대한 잠재적 치료 접근법 또는 정확한 임상 평가에 대한 단서를 제공하는 데 제한이 있습니다. 이는 피로를 평가할 때 다성분 접근 방식이 부족하고 방법론적 민감도와 신뢰성이 낮기 때문일 수 있습니다. 신체적, 인지적, 정서적 구성요소의 다차원적 개념이 IBD 피로에 대해 제안되었습니다. 그러나 IBD 피로를 치료하는 방법은 불분명합니다. 운동 요법, 심리사회적 개입 및 해결 중심 요법이 모두 치료 옵션으로 제안되었지만 설득력 있게 효과적인 것으로 나타난 것은 없습니다.

피로는 둘 다 동등하게 중요한 말초 및 중추 프로세스에서 발생합니다. 말초 피로는 근육 병인에 기인하는 반면, 중추 피로는 중추 신경계(CNS)의 부전으로 인해 근육에 대한 자발적 활성화의 점진적인 운동 유발 감소입니다. 현재의 접근법은 근육 수준에서 말초 피로와 CNS 수준에서 중추 피로를 적절하게 정량화하지 못하는 데 한계가 있습니다.

말초 피로: 근육 활동의 필요성

육체적 피로는 근육량 및 질(근육감소증) 감소와 결과적으로 근육 기능 감소와 관련이 있습니다. 근육량 손실의 동인에는 신체 활동 부족과 단백 동화 저항이 포함되며, 이는 근육 단백질 합성에 대한 단백질 영양의 자극 효과를 크게 둔화시킵니다. 이에 따라 활동성 CD 환자는 비대 골격근 신호 경로의 발현이 크게 감소하지만 위축 신호의 발현에는 변화가 없습니다.

열악한 근육 품질은 종종 말초 피로의 동인으로 간과되는 대사 기능 장애의 중요한 동인입니다. 예비 미발표 데이터에서 연구자들은 활동성 크론병 환자의 골격근이 포도당 공급에 반응하여 둔화된 포도당 흡수를 나타내는 것을 처음으로 보여 주었으며, 이는 크론병 환자의 근육 대사 품질이 감소했음을 시사합니다.

피로한 IBD 피험자에서 유산소 운동 장애(VO2max), 근력 및 신체 활동에 대한 중간에서 큰 효과 크기는 보고된 피로 병력이 없는 피험자 및 정상 인구와 비교할 때 피로가 있는 피험자에서 나타납니다. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에서와 같이 CD에서 피로의 병인인 질병 부담에 이차적인 비활동성을 지적하면서 무활동성 CD 질환에서의 신체 활동 부족은 이러한 관찰을 뒷받침하는 설명이 될 수 있습니다. 신체 활동 부족은 이미 소아 및 성인 코호트 모두에서 CD로 나타 났으며 질병 활동과 유의미한 상관 관계가 있지만 완화에는 여전히 널리 퍼져 있습니다. 이것은 신체 활동 부족의 맥락에서 피로의 병인학에서 순환성을 암시할 수 있지만, 이 두 요인이 단순한 직접적인 원인과 결과 관계를 가질 가능성은 낮습니다. 실제로, 지원자들 사이에 습관적인 신체 활동이 일치될 때, 골격근 피로는 여전히 크론병에서 가장 흔하고 피로를 호소하는 대상에서 우세합니다. 종합적으로, 이러한 데이터는 심폐 기능 저하 및 말초 근육 약화(근육 미토콘드리아 밀도 감소와 관련될 수 있음)가 모두 피로 증상을 보고하는 IBD 환자의 초기 피로 발달에 기여하고 있음을 나타냅니다.

중추 피로: 심폐 조절의 필요성

골격근, 심폐 시스템 및 CNS는 서로 연결되어 있습니다. 기능적 자기 공명 영상 기술을 이용하여 뇌 신경 활동의 혈역학적 측정을 간접적으로 측정하는 뇌 관류(또는 뇌혈류; CBF)의 변화를 평가할 수 있음이 예비 자료에서 처음으로 확인되었습니다. 나이가 들어감에 따라 심혈관 건강이 감소합니다. 이 데이터는 동맥 스핀 라벨링(ASL)을 사용하여 직접 측정하거나 혈중 산소 수준 의존(BOLD)을 사용하여 간접적으로 측정한 CBF가 심폐 기능이 저하된 노인에서 감소했으며 젊은 지원자보다 피로도가 더 높을 가능성이 있음을 입증했습니다. 이것은 CBF와 뇌 활동 사이의 결합이 심박출량에 의해 조절될 수 있고 따라서 CD 환자의 중추 피로와 관련된 뇌 기능을 개선하도록 조작될 수 있음을 시사합니다.

이것은 CD 환자의 중추 피로에 대한 운동 중 뇌 관류의 영향을 결정하기 위한 비침습적 기능적 뇌 MRI 기술의 잠재력을 강조합니다. 또한 이러한 정량적 접근 방식을 사용하여 심혈관 건강 개선과 적절한 후속 운동 또는 약리학적 개입이 중추 피로를 변화시킬 수 있는지 여부를 결정할 수 있습니다.

1.제안된 조사의 목적 및 목적

가설: 연구자들은 IBD 피로의 병인이 말초 근육 약화 및 뇌 중추 피로에 총체적으로 놓여 있으며, 후자는 심폐 기능 및/또는 심박출량 감소에 부차적이어서 중추 및 말초 피로가 모두 피로에 기여한다는 가설을 세웁니다. IBD의 개발.

목표:

이 가설을 다루기 위해 조사관은 완화 및 연령, 성별, 근육량, 신체 활동이 일치하는 건강한 지원자에서 피로한 CD 환자와 피로하지 않은 CD 환자 집단을 모집하는 것을 목표로 합니다. 피로 증상은 스크리닝 시 관련 설문지를 통해 정의됩니다. 이후 조사관은 대퇴사두근 그룹의 최대 자발적 아이소메트릭 수축 및 피로 발달 동안 무릎 신근의 근력을 객관적으로 정량화할 것입니다. 후자는 20회 연속 등속성 무릎 확장에 대한 근육 피크-토크 발달의 손실로 정의됩니다. 피로 병인학에서 말초(근육) 및 중추(CNS) 역할을 조사합니다. 31phosphorous MRS를 사용하여 운동 후 회복 중 근육 인산 크레아틴(PCr) 재합성을 정량화하여 말초 근육 약화를 조사하고, MRI를 사용하여 CNS 관류 및 분획 뇌 산소 추출의 다양한 측정을 통해 중추 피로의 가능성을 조사합니다.

상세한 조사 계획 및 과학적 절차/방법론

연구자들은 36개월 이내에 IBD 피로 병력 유무에 관계없이 관해 상태에 있는 CD 환자 32명을 모집하는 것을 목표로 합니다(IBD 피로 코호트의 경우 n=16, IBD 피로 코호트가 없는 경우 n=16). 이 코호트는 아래에 설명된 실험 프로토콜을 수행하기 위해 16명의 연령, 성별, 근육량 및 신체 활동이 일치하는 건강한 대조군(기존 Nottingham Digestive Diseases Biomedical Research Unit 및 MRC/ARUK 데이터베이스)과 비교됩니다. 조사관은 피로에 대한 잠재적인 주요 효과를 조사하기 위해 신체 활동을 구체적으로 일치시킬 것입니다.

목표 1(1일차): 근력, 피로도 및 심폐 기능을 확인합니다.

동의 후, CD 및 건강한 대조군 지원자는 대퇴사두근 그룹의 최대 아이소메트릭 무릎 확장(각각 30초씩 분리)을 3회 수행하여 근력을 결정합니다. 그 후, 지원자들은 Cybex isokinetic dynomometer(Cybex Norm, USA)에서 초당 90도의 일정한 각속도로 최대 20회의 단일 다리 무릎 확장을 수행하여 근육 토크 발달을 결정합니다. 각각의 최대 수의적 수축은 90도 무릎 굽힘 위치에서 시작되어 무릎이 완전히 펴지는 지점까지 계속됩니다. 각 수축 후에 다리는 다음 수축이 즉시 시작되는 시작 위치(약 1.1초)로 수동적으로 되돌아갑니다. 이 목표에서 결과 측정 및 피로의 황금 표준 정의는 20회의 무릎 확장에 대한 각 수축에 대한 피크 토크 생성의 감소로 정의됩니다. 이 속도에서 최대 수의적 수축은 대퇴사두근 그룹의 유형 I 및 유형 II 근육 섬유 모두의 모집을 초래하는 것으로 이전에 나타났습니다. 30분 후, 지원자는 MR 호환 스텝 에르고미터(Ergospect 진단 페달)를 사용하여 지속적이고 증분적인 앙와위 운동 테스트를 받게 됩니다. 운동은 온라인 호기 가스 분석(Cosmed, Rome, Italy)을 사용하여 누워서 운동하는 동안 최대 VO2를 결정하기 위해 3분마다 증가하는 낮은 작업량에서 시작됩니다. 이산화탄소(CO2) 생성 및 산소(O2) 소비량은 테스트 전반에 걸쳐 측정되며 최대 산소 섭취량 및 호흡 교환 비율(RER)을 측정하는 데 사용됩니다. 이 데이터는 이중 에너지 X선 흡수계측법(DEXA; Lunar Prodigy, GE Medical Systems, Bucks, UK)으로 측정한 체성분에 대해 정규화되며 심폐(또는 유산소) 피트니스의 표준 척도를 제공합니다.

목표 2(2일): 뇌 관류 및 중추 피로를 결정하기 위해.

최근 노팅엄 대학의 피터 맨스필드 영상 센터 연구원들과 협력하여 조사자들은 지원자의 운동에 대한 피질 혈관 반응과 노화 및 심폐 건강의 조절을 정량화하는 프로토콜을 개발했습니다. 여기에서 CD 환자의 중추 피로와 관련된 뇌 영역에서 운동에 대한 피질 혈관 반응을 평가하기 위해 동일한 접근법이 사용될 것입니다.

CD 환자에서 이 메커니즘을 연구하기 위해 연구자들은 혈중 산소 수준 의존(BOLD) 측정 및 동맥 스핀 라벨링(ASL)-MRI를 사용하여 심박출량, 대뇌 및 국소 관류를 측정할 것을 제안합니다. 주어진 상대 VO2max 값(목표 1에서 측정)에서 MR 호환 에르고미터(Ergospect 진단 페달)를 사용하여 대퇴사두근의 앙와위 운동 동안 각각 TRUST-MRI.

이 다중 모드 접근법은 건강한 대조군과 비교하여 IBD 환자의 중추 피로에서 뇌 관류와 신경 활동 사이의 잠재적인 분리와 중추 저산소혈증의 역할을 결정할 것입니다. 또한, 이러한 데이터는 심폐 건강, 근력 및 피로와 상관 관계가 있으며 IBD 환자의 피로에서 중추 과정의 주된 역할을 결정할 것입니다. 이러한 뇌혈관 측정이 피로 발달과 관련이 있는 경우, 이 신경혈관 결합 지수는 근육 조직과 유사한 방식으로 운동 훈련을 통해 이점을 얻을 수 있습니다.

목표 3(2일차): 근육 약화를 결정하기 위해.

운동 중 에너지(ATP)를 유지하기 위해 골격근은 ATP의 산화(미토콘드리아) 및 비미토콘드리아 생산을 조절합니다. 건강한 개인의 경우 총 에너지 생산에 대한 비미토콘드리아 ATP 생산의 상대적 기여도는 일반적으로 운동 강도에 의해 결정되며, 이는 근육 불편 및 피로와 직접적으로 관련된 대사 부산물의 축적 정도를 결정합니다. 질병 상태에서 악화된 피로와 근육통은 근육 혈류 감소 및/또는 미토콘드리아 질량 감소로 인한 것입니다.

CD 환자에서 이 두 가지 과정을 분리하기 위해 참가자가 MRI 스캐너에서 반복적인 발바닥 굴곡 운동을 수행하는 동안 사지 혈류가 커프로 차단됩니다. 이렇게 하면 PCr(ATP의 사용 가능한 예비)이 0이 됩니다. 특히 하지 커프가 있는 참가자는 MR 호환 에르고미터를 사용하여 5분 동안 30회 수축을 수행합니다. 커프가 제거되면 휴지 회복 동안 PCr 재합성 속도를 결정하기 위해 비침습성 및 생체 내 31P 자기 공명(31P MRS) 측정을 거치게 됩니다. 31P MRS 데이터는 사내 방법을 사용하여 평균화, 처리 및 정량화됩니다.

PCr 재합성 속도는 미토콘드리아 질량에 정비례하고 산소 전달은 운동 회복 중에 제한되지 않기 때문에 생체 내에서 근육 대사 상태를 측정할 수 있습니다.

표본의 크기

1. 심폐 건강: 연구자들은 이전에 건강한 지원자의 VO2max가 3.65(0.5) L/min인 반면, 피로한 IBD 환자의 VO2max는 1.99(0.44) L/min이고 피로하지 않은 환자는 2.43(0.75)인 것으로 나타났습니다. ) L/분. 검정력이 80%이고 α=0.05라고 가정하면, 건강한 지원자와 피로하지 않은 코호트 사이에 유의미한 차이를 나타내기 위해서는 각 그룹에서 6명의 피험자가 필요하고, 2 CD의 차이를 나타내기 위해서는 각 그룹에서 13명의 환자가 필요합니다. 코호트.
2. 근육 피로: 최대 근육 토크 확장 180⁰/s(Nm)는 피로한 IBD 대 피로하지 않은 IBD 환자에서 더 낮습니다(각각 60.73 대 73.5, SD 12.3). 검정력이 90%이고 α=0.05라고 가정하면 피로한 CD 코호트와 피로하지 않은 CD 코호트 간의 차이를 보여주기 위해 각 그룹의 16명의 CD 피험자가 필요합니다. 중요한 것은 근육 피로율(운동 프로토콜의 반복 2에서 30으로의 힘 감소 기울기로 정의됨)이 건강한 지원자보다 CD에서 훨씬 더 크다는 것입니다(5.2 Nm/min 대 1.3 Nm/min, SD 3. 이 경우 , 90%의 검정력 및 α=0.05라고 가정하면 CD와 건강한 지원자 간의 차이를 보여주기 위해 각 그룹의 11명의 피험자가 필요합니다.
3. 근육 조절: 최근 연구에 따르면 Pcr 재합성 속도는 2형 당뇨병 환자(T2DM)에서 36.5 ± 2.4초인 반면 날씬한 좌식 환자에서 27.9 ± 0.6초인 것으로 나타났습니다. 따라서 검정력이 100%이고 α=0.05라고 가정하면 건강한 지원자와 T2DM 환자와 같은 잠재적으로 피로한 코호트 간의 차이를 보여주기 위해 각 그룹의 3명의 피험자가 필요합니다.
4. 단백 동화 저항: 또한, 단백 동화 저항에 대한 우리의 최근 연구는 이미 CD와 건강한 지원자 사이의 근육 품질에서 상당한 차이를 보여주었습니다(유의한 차이는 n=5명의 환자에서 관찰됨). 주로 사용하는 팔의 팔뚝 피로 백분율은 CD와 대조군에서 각각 26.75%±11.1 및 18.3±7.8입니다. 검정력이 80%이고 α=0.05라고 가정하면 각 팔에 11명의 피험자가 필요합니다.
5. MRI: 이러한 IBD 코호트의 파일럿 데이터가 수집되지 않았기 때문에 이 정확한 MRI 연구에 전원을 공급하는 것은 불가능합니다. 그러나 조사자들은 이전에 심폐 체력 테스트 동안 젊은 사람의 뇌 관류가 30% VO2max에 대해 18±6% 증가한다는 것을 보여주었습니다. 노인의 경우 3±4%만 증가합니다. 검정력이 100%이고 α=0.05라고 가정하면 건강한 지원자(젊은이)와 잠재적으로 피로한 코호트(노인) 사이에 상당한 차이를 나타내기 위해 각 그룹의 10명의 피험자가 필요합니다. 또한, fMRI BOLD 분석의 경우 일반적으로 MR 스캐너의 감도가 향상되어 각 코호트에 최소 12명의 피험자가 필요하다고 생각됩니다(따라서 더 높은 시간 신호 대 잡음비(SNR)로 이제 개별 피험자 분석을 개선할 수 있습니다.

위의 이유로 조사관은 각 그룹의 16명의 피험자(피로 CD, 비피로 CD 및 건강한 지원자)가 선택한 객관적 종점의 차이를 보여주기에 충분할 것이라고 생각합니다.

데이터 분석 피로는 위에서 설명한 대로 20회 등속성 무릎 확장에 대한 피크 토크 발달의 감소로 측정됩니다. PCr 재합성 속도 및 분수 뇌 산소 추출은 목표 2 및 3의 주요 종점이 될 것입니다.

31P MRS 데이터는 표준 NMR 소프트웨어(임상 및 생의학 MRS용 jMRUI 소프트웨어)를 사용하여 분석됩니다. 정확하게는 시계열의 모든 스펙트럼이 아포다이즈됩니다(15-20Hz Lorentzian 모양). 이 스펙트럼에서 5개 피크의 신호 강도는 선형 형성 후 결정됩니다. pH는 PCr과 Pi 사이의 주파수 편이를 측정하여 운동 프로토콜 이전과 종료 시에 결정되며, MATLAB(MathWorks Inc., Matrix House, Cambridge, UK)의 자체 작성 코드는 다음을 위해 사용됩니다. PCr 회수율의 추가 계산. 이 경우 jMRUI의 PCr 피크의 피크 영역 강도는 단일 지수 함수를 사용하여 데이터 시간 코스에 맞추기 위해 스크립트의 입력으로 사용됩니다. PCr(t) = PCr(t0) + C(1 - e-t/ τ); PCr은 PCr 피크의 강도 수준, C는 상수, τ[s]는 PCr 회복 속도 상수, t[s] 시간은 운동 프로토콜의 끝(t0)에서 시작합니다. 근육 에너지학의 31P MRS 측정의 재현성은 훈련된 인간에서 최근에 평가되었으며 운동 중(27%) 및 휴식 중(8%) 변동 계수가 상대적으로 낮았으며 차이는 15명의 지원자와 감지할 수 있었습니다. 이것은 31P MRS 접근법이 인간 골격근에서 PCr 재합성 속도의 재현 가능하고 실험적으로 유용한 측정을 제공한다는 것을 확인합니다.

BOLD MRI 데이터는 표준 신경 영상 패키지(Statistical Parametric Mapping(SPM); Wellcome Department of Imaging Neuroscience 및 FMRIB 소프트웨어 라이브러리 소프트웨어)를 사용하여 분석됩니다. 이미지는 참가자 간 평균화를 용이하게 하기 위해 표준 Montreal Neurological Institute 템플릿으로 정규화되고 동작이 수정됩니다. 모든 데이터 수집에 대해 조사관은 데이터가 생리적 소음에 대해 수정될 수 있도록 벡터 심전도(VCG) 및 호흡 운동을 기록합니다. 운동 자극에 대한 CNS 반응을 식별하기 위해 대비 벡터가 형성됩니다. 조사관은 운동 개입 후 BOLD 신호의 감소/증가를 나타내는 뇌 영역의 통계 지도를 작성합니다. 이러한 통계 지도는 중재와 참가자 그룹 간의 대조에 사용됩니다. 결과는 두 번째 수준, 무작위 효과 그룹 분석(RFX) 및 거짓 발견률 보정 확률 P < 0.05, k > 5로 표시되는 활성 뇌 영역에서 풀링됩니다. 이러한 분석은 이전에 우리 그룹에서 수행하고 게시했습니다. ASL 데이터는 ml/100g/min 단위로 관류를 정량화하기 위해 움직임이 수정되고 모델링되며 운동 중재 전과 도중에 비교되는 전역 및 지역 관류 측정값이 됩니다. TRUST 데이터는 운동 개입 전과 도중에 분수 산소 추출을 계산하는 데 사용됩니다. 데이터는 평균 +/- 평균의 표준 오차(SEM)로 표시됩니다. 이진 비교는 t-테스트로 수행되며 다중 비교는 3개 그룹 사이에서 사후 Bonferroni 보정을 사용한 분산 분석으로 수행됩니다. 상관 계수 및 사후 다변량 분석을 통해 사이토카인, 비타민 D 및 질병 지속 기간의 영향을 조사할 것입니다.

조사관은 PCr 재합성률, VO2max를 통해 측정된 심폐 체력, 근육 출력 감소, 국소 관류 변화, 피로 상태와 상관없이 부분 뇌 산소 추출과 같은 정량적 결과 측정에 따라 피험자를 계층화합니다. 이는 특정 피로 증상과 가장 관련이 있는 생리 및 신진대사의 변화를 이해하는 데 도움이 됩니다. 이렇게 하면 IBD 피로 척도에 대한 주관적 컷오프를 객관적으로 정량화할 수 있으므로 피로를 더 잘 정의할 수 있습니다.