Nicht-invasive Ansätze zur Identifizierung der Ursache von Müdigkeit bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. (IBD Fatigue)

Hintergrundinformationen Fatigue bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) ist zusammen mit Durchfall das häufigste medizinische Symptom bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn (MC) und die zweithäufigste Beschwerde nach Arthralgie bei MC-Patienten in Remission. Die IBD-Prioritätssetzungspartnerschaft zwischen der James Lind Alliance und der British Society of Gastroenterology hat hervorgehoben, dass IBD-Müdigkeit eine der Top 10 Forschungsprioritäten im Vereinigten Königreich ist.

Die Prävalenz von Fatigue reicht von 41–48 % in Remission und steigt auf bis zu 86 %, wenn die Krankheit aktiv ist. Chronische Erschöpfung ist mit einer beeinträchtigten gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei CED und einer reduzierten körperlichen Aktivität verbunden, die in pädiatrischen Kohorten eine große Rolle bei der normalen Wachstumsentwicklung spielt. In Ermangelung reversibler klinischer Ursachen wie Anämie, entzündliche Belastung oder Nährstoffmangel ist bisher unklar, was bei diesen Patienten zu Fatigue führt. Gegenwärtige Ansätze sind darauf beschränkt, Hinweise auf potenzielle therapeutische Ansätze oder eine genaue klinische Bewertung für CD-Patienten zu geben. Dies ist wahrscheinlich auf einen fehlenden Mehrkomponentenansatz und eine geringe methodische Sensitivität und Zuverlässigkeit bei der Bewertung von Ermüdung zurückzuführen. Für CED-Müdigkeit wurde ein mehrdimensionales Konzept aus körperlichen, kognitiven und affektiven Komponenten vorgeschlagen. Es bleibt jedoch unklar, wie CED-Müdigkeit behandelt werden kann. Bewegungstherapie, psychosoziale Interventionen und lösungsorientierte Therapie werden alle als Behandlungsoptionen vorgeschlagen, aber keine hat sich als überzeugend wirksam erwiesen.

Ermüdung entsteht durch periphere und zentrale Prozesse, die beide gleichermaßen wichtig sind. Während die periphere Ermüdung der Muskelätiologie zugeschrieben wird, ist die zentrale Ermüdung eine fortschreitende belastungsinduzierte Verringerung der willkürlichen Aktivierung des Muskels aufgrund eines Versagens des zentralen Nervensystems (ZNS). Gegenwärtige Ansätze waren begrenzt, da sie es versäumten, die periphere Ermüdung auf Muskelebene und die zentrale Ermüdung auf der Ebene des ZNS angemessen zu quantifizieren.

Periphere Müdigkeit: das Bedürfnis nach Muskelaktivität

Körperliche Erschöpfung ist mit einer verminderten Muskelmasse und -qualität (Sarkopenie) und folglich einer verminderten Muskelfunktion verbunden. Zu den Treibern des Muskelmasseverlusts gehören körperliche Inaktivität und anabole Resistenz, die die stimulierende Wirkung der Proteinernährung auf die Muskelproteinsynthese weitgehend abschwächen. Entsprechend zeigen Patienten mit aktiver CD eine signifikante Abnahme der Expression von Hypertrophie-Skelettmuskel-Signalwegen, aber keine Veränderungen in der Expression von Atrophie-Signalen.

Schlechte Muskelqualität ist ein wichtiger Faktor für metabolische Dysfunktionen, der oft als Ursache für periphere Erschöpfung übersehen wird. In vorläufigen, unveröffentlichten Daten haben die Forscher zum ersten Mal gezeigt, dass der Skelettmuskel von Patienten mit aktiver MC eine gedämpfte Glukoseaufnahme als Reaktion auf die Glukosezufuhr zeigt, was auf eine verminderte Stoffwechselqualität der Muskeln bei MC-Patienten hindeutet.

Bei ermüdeten IBD-Probanden werden im Vergleich zu Probanden ohne gemeldete Vorgeschichte von Erschöpfung und der Normalbevölkerung mittlere bis große Effektstärken für beeinträchtigte aerobe Fitness (VO2max), Muskelkraft und körperliche Aktivität bei Probanden mit Erschöpfung beobachtet. Körperliche Inaktivität bei ruhender MC-Erkrankung könnte eine Erklärung sein, die diese Beobachtungen untermauert, was darauf hindeutet, dass Inaktivität als Folge der Krankheitslast die Ätiologie der Erschöpfung bei MC ist, ähnlich wie bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Körperliche Inaktivität wurde bereits bei MC sowohl in pädiatrischen als auch in erwachsenen Kohorten gezeigt und wurde signifikant mit der Krankheitsaktivität korreliert, ist aber in Remission immer noch weit verbreitet. Obwohl dies auf eine Zirkularität in der Ätiologie der Erschöpfung im Zusammenhang mit körperlicher Inaktivität hindeuten könnte, ist es unwahrscheinlich, dass diese beiden Faktoren eine einfache direkte Ursache-Wirkungs-Beziehung haben. In der Tat, wenn die gewohnheitsmäßige körperliche Aktivität zwischen den Freiwilligen abgestimmt wird, ist die Ermüdung der Skelettmuskulatur immer noch am weitesten verbreitet bei MC und überwiegend bei den Probanden, die über Müdigkeit klagen. Insgesamt weisen diese Daten darauf hin, dass sowohl eine reduzierte kardiorespiratorische Fitness als auch eine Dekonditionierung der peripheren Muskulatur (möglicherweise im Zusammenhang mit einer reduzierten mitochondrialen Muskeldichte) zur frühen Entwicklung von Ermüdung bei IBD-Patienten beitragen, die über Ermüdungssymptome berichten.

Zentrale Müdigkeit: die Notwendigkeit der kardiorespiratorischen Regulierung

Skelettmuskulatur, das Herz-Kreislauf-System und das ZNS sind miteinander verbunden. In vorläufigen Daten wurde erstmals gezeigt, dass es möglich ist, die Veränderung der Gehirnperfusion (oder des zerebralen Blutflusses; CBF), einer indirekten Messung der hämodynamischen Messung der neuronalen Aktivität des Gehirns, unter Verwendung funktioneller MRT-Techniken in Bezug zu beurteilen verminderte kardiovaskuläre Fitness mit zunehmendem Alter. Diese Daten haben gezeigt, dass CBF, gemessen direkt mittels arteriellem Spin-Labeling (ASL) oder indirekt mittels Blood-Oxygen-Level-Dependent (BOLD), bei älteren Menschen mit reduzierter kardiorespiratorischer Fitness, die wahrscheinlich ermüdbarer sind als junge Freiwillige, reduziert war. Dies deutet darauf hin, dass die Kopplung zwischen CBF und Gehirnaktivität durch das Herzzeitvolumen moduliert und somit manipuliert werden kann, um die Gehirnfunktion zu verbessern, die mit zentraler Ermüdung bei CD-Patienten verbunden ist.

Dies unterstreicht das Potenzial von nicht-invasiven funktionellen Gehirn-MRT-Techniken zur Bestimmung der Wirkung der Gehirnperfusion während des Trainings auf die zentrale Erschöpfung bei CD-Patienten. Darüber hinaus könnten diese quantitativen Ansätze verwendet werden, um festzustellen, ob Verbesserungen der kardiovaskulären Fitness und geeignete nachgeschaltete Übungen oder pharmakologische Interventionen die zentrale Erschöpfung verändern können.

1. Ziele und Zweck der vorgeschlagenen Untersuchung

Hypothese: Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass die Ätiologie der IBD-Müdigkeit kollektiv in der Dekonditionierung der peripheren Muskeln und der zentralen Ermüdung des Gehirns liegt, wobei letztere sekundär zu einer Verringerung der kardiorespiratorischen Fitness und/oder des Herzzeitvolumens ist, so dass sowohl die zentrale als auch die periphere Erschöpfung zur Erschöpfung beitragen Entwicklung bei CED.

Ziele:

Um diese Hypothese anzugehen, zielen die Forscher darauf ab, eine Kohorte von erschöpften und nicht ermüdeten CD-Patienten in Remission und alters-, geschlechts-, muskelmasse- und körperlicher Aktivität passenden gesunden Freiwilligen zu rekrutieren. Ermüdungssymptome werden durch entsprechende Fragebögen beim Screening definiert. Anschließend quantifizieren die Forscher die Muskelkraft der Kniestrecker während einer maximalen freiwilligen isometrischen Kontraktion und die Ermüdungsentwicklung in der Quadrizeps-Muskelgruppe objektiv. Letzteres wird definiert als der Verlust der Muskelspitzendrehmomententwicklung über 20 aufeinanderfolgende isokinetische Kniestreckung. Periphere (Muskel) und zentrale (ZNS) Rollen in der Erschöpfungsätiologie werden untersucht. Die Dekonditionierung der peripheren Muskulatur wird durch Quantifizierung der Muskel-Phosphokreatin (PCr)-Resynthese während der Erholung nach dem Training mit 31-Phosphor-MRS untersucht, während das Potenzial der zentralen Erschöpfung durch verschiedene Messungen der ZNS-Perfusion und der fraktionierten Sauerstoffextraktion im Gehirn mittels MRT untersucht wird.

Detaillierter Untersuchungsplan und wissenschaftliche Verfahren/Methodik

Die Prüfärzte zielen darauf ab, innerhalb von 36 Monaten 32 Patienten mit Zöliakie in Remission mit und ohne CED-Müdigkeit in der Vorgeschichte (n = 16 für die Kohorte mit CED-Müdigkeit und n = 16 für die Kohorte ohne CED-Müdigkeit) zu rekrutieren. Diese Kohorten werden mit 16 alters-, geschlechts-, muskelmasse- und körperlichen Aktivitäts-angepassten gesunden Kontrollen (aus unserer bestehenden Nottingham Digestive Diseases Biomedical Research Unit und MRC/ARUK-Datenbanken) verglichen, um das unten beschriebene Versuchsprotokoll zu durchlaufen. Die Forscher werden speziell auf körperliche Aktivität abstimmen, um ihre potenzielle primäre Wirkung auf die Erschöpfung zu untersuchen.

Ziel 1 (Tag 1): Bestimmung der Muskelkraft, Ermüdung und kardiorespiratorischen Fitness.

Nach der Zustimmung werden CD und gesunde, passende Kontroll-Freiwillige 3 maximale isometrische Knieverlängerungen der Quadrizeps-Muskelgruppe (jeweils durch 30 Sekunden getrennt) durchführen, um die Muskelstärke zu bestimmen. Anschließend führen Freiwillige 20 maximale einbeinige Kniestreckung auf einem isokinetischen Cybex-Dynomometer (Cybex Norm, USA) bei einer konstanten Winkelgeschwindigkeit von 90 Grad pro Sekunde durch, um die Entwicklung des Muskeldrehmoments zu bestimmen. Jede maximale freiwillige Kontraktion wird aus einer Position von 90 Grad Knieflexion eingeleitet und bis zum Punkt der vollen Kniestreckung fortgesetzt. Nach jeder Kontraktion wird das Bein passiv in die Ausgangsposition zurückgeführt (ca. 1,1 s), von wo aus sofort die nächste Kontraktion eingeleitet wird. Das Ergebnismaß und die Goldstandard-Definition von Ermüdung in diesem Ziel wird als Abnahme der maximalen Drehmomenterzeugung für jede Kontraktion über die 20 Kniestreckung definiert. Es wurde zuvor gezeigt, dass maximale freiwillige Kontraktionen bei dieser Geschwindigkeit zu einer Rekrutierung von sowohl Typ I- als auch Typ II-Muskelfasern der Quadrizeps-Muskelgruppe führen. Dreißig Minuten später werden die Freiwilligen einem kontinuierlichen, inkrementellen Belastungstest in Rückenlage unter Verwendung eines MR-kompatiblen Step-Ergometers (Ergospect-Diagnosepedal) unterzogen. Das Training beginnt mit einer niedrigen Arbeitsbelastung, die alle 3 Minuten erhöht wird, um die maximale VO2 während des Trainings in Rückenlage mithilfe der Online-Gasanalyse (Cosmed, Rom, Italien) zu bestimmen. Die Produktion von Kohlendioxid (CO2) und der Verbrauch von Sauerstoff (O2) werden während des gesamten Tests gemessen und zur Messung der maximalen Sauerstoffaufnahme und des Atmungsaustauschverhältnisses (RER) verwendet. Diese Daten werden auf die Körperzusammensetzung normalisiert, die durch Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA; Lunar Prodigy, GE Medical Systems, Bucks, UK) gemessen wird, und werden ein Goldstandardmaß für die kardiorespiratorische (oder aerobe) Fitness liefern.

Ziel 2 (Tag 2): Bestimmung der Gehirndurchblutung und zentralen Ermüdung.

Kürzlich haben die Forscher in Zusammenarbeit mit Forschern am Sir Peter Mansfield Imaging Center an der University of Nottingham ein Protokoll entwickelt, um die kortikale vaskuläre Reaktion auf Bewegung bei Freiwilligen und ihre Modulation im Alter und in der kardiorespiratorischen Fitness zu quantifizieren. Hier wird der gleiche Ansatz verwendet, um die kortikale vaskuläre Reaktion auf Bewegung in den Gehirnregionen zu bewerten, die mit zentraler Ermüdung von CD-Patienten verbunden sind.

Um diesen Mechanismus bei MC-Patienten zu untersuchen, schlagen die Forscher vor, das Herzzeitvolumen und die zerebrale und regionale Perfusion mit Blut-Sauerstoff-Level-abhängigen (BOLD) Messungen und arteriellem Spin-Labeling (ASL)-MRT sowie fraktionierter Sauerstoffextraktion zu messen TRUST-MRT jeweils während Rückenübung des Quadrizeps mit dem MR-kompatiblen Ergometer (Ergospect Diagnosepedal) bei gegebenen Werten der relativen VO2max (wie in Ziel 1 gemessen).

Dieser multimodale Ansatz wird eine potenzielle Entkopplung zwischen Gehirnperfusion und neuronaler Aktivität und die Rolle der zentralen Hypoxämie bei der zentralen Erschöpfung von IBD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen bestimmen. Darüber hinaus werden diese Daten mit kardiorespiratorischer Fitness, Muskelkraft und Müdigkeit korreliert und die vorherrschende Rolle zentraler Prozesse bei der Müdigkeit von CED-Patienten bestimmt. Wenn diese vaskulären Hirnmaße mit der Entwicklung von Ermüdung assoziiert sind, dann könnte dieser Index der neurovaskulären Kopplung in ähnlicher Weise wie Muskelgewebe von einem körperlichen Training profitieren.

Ziel 3 (Tag 2): Bestimmung der Muskeldekonditionierung.

Um die Energie (ATP) während des Trainings aufrechtzuerhalten, reguliert der Skelettmuskel die oxidative (mitochondriale) und nicht-mitochondriale Produktion von ATP. Bei gesunden Personen wird der relative Beitrag der nicht-mitochondrialen ATP-Produktion zur Gesamtenergieproduktion im Allgemeinen durch die Trainingsintensität bestimmt, die das Ausmaß der Ansammlung von Stoffwechselnebenprodukten bestimmt, die direkt mit Muskelbeschwerden und -ermüdung verbunden sind. Bei Krankheitszuständen wurden verstärkte Ermüdung und Muskelschmerzen einem reduzierten Muskelblutfluss und/oder einer reduzierten mitochondrialen Masse zugeschrieben.

Um diese beiden Prozesse bei CD-Patienten zu trennen, wird der Blutfluss zu den Gliedmaßen mit einer Manschette verschlossen, während die Teilnehmer wiederholte Plantarflexionsübungen in einem MRT-Scanner durchführen. Dies wird PCr (die verfügbare ATP-Reserve) auf Null bringen. Insbesondere Teilnehmer mit einer Manschette für die unteren Extremitäten führen 30 Kontraktionen über einen Zeitraum von 5 Minuten mit einem MR-kompatiblen Ergometer durch. Sobald die Manschette entfernt ist, werden sie nicht-invasiven und etablierten In-vivo-31P-Magnetresonanzmessungen (31P-MRS) am Gastrocnemius unterzogen, um die PCr-Resyntheserate während der Erholung in Ruhe zu bestimmen. 31P-MRS-Daten werden mit internen Methoden gemittelt, verarbeitet und quantifiziert.

Da die Rate der PCr-Resynthese direkt proportional zur mitochondrialen Masse ist und die Sauerstoffzufuhr während der Trainingserholung nicht begrenzt ist, können wir die Muskelstoffwechsel-Dekonditionierung in vivo messen.

Stichprobengröße

1. Kardiorespiratorische Fitness: Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass die VO2max eines gesunden Probanden 3,65 (0,5) L/min beträgt, während die VO2max eines ermüdeten IBD-Patienten 1,99 (0,44) L/min und eines nicht ermüdeten Patienten 2,43 (0,75) beträgt ) l/min. Unter der Annahme einer Aussagekraft von 80 % und α = 0,05 sind 6 Probanden in jeder Gruppe erforderlich, um einen signifikanten Unterschied zwischen den gesunden Probanden und der nicht ermüdeten Kohorte zu zeigen, und 13 Patienten in jeder Gruppe sind erforderlich, um einen Unterschied zwischen den 2 CDs zu zeigen Kohorten.
2. Muskelermüdung: Die maximale Muskeldrehmomentverlängerung von 180⁰/s (Nm) ist bei ermüdeten CED-Patienten niedriger als bei nicht ermüdeten CED-Patienten (60,73 vs. 73,5, SD 12,3). Unter der Annahme einer Leistung von 90 % und α = 0,05 werden 16 CD-Probanden in jeder Gruppe benötigt, um einen Unterschied zwischen ermüdeten und nicht ermüdeten CD-Kohorten aufzuzeigen. Wichtig ist, dass die Rate der Muskelermüdung (definiert als Gradient der Kraftabnahme von Wiederholung 2 bis 30 eines Übungsprotokolls) bei CD signifikant höher ist als bei gesunden Probanden (5,2 Nm/min gegenüber 1,3 Nm/min, SD 3). In diesem Fall Unter der Annahme einer Aussagekraft von 90 % und α = 0,05 werden 11 Probanden in jeder Gruppe benötigt, um einen Unterschied zwischen Zöliakie und gesunden Freiwilligen zu zeigen.
3. Muskelkonditionierung: Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Pcr-Resyntheserate bei schlanken, sitzenden Personen 27,9 ± 0,6 s beträgt, während sie bei 36,5 ± 2,4 s bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) beträgt. Unter der Annahme einer Aussagekraft von 100 % und α = 0,05 sind also 3 Probanden in jeder Gruppe erforderlich, um einen Unterschied zwischen gesunden Probanden und potenziell ermüdeten Kohorten wie T2DM-Patienten aufzuzeigen.
4. Anabole Resistenz: Darüber hinaus hat unsere jüngste Arbeit zur anabolen Resistenz bereits signifikante Unterschiede in der Muskelqualität zwischen CD und gesunden Freiwilligen gezeigt (signifikanter Unterschied bei n = 5 Patienten beobachtet). Die prozentuale Ermüdung des Unterarms im dominanten Arm beträgt 26,75 % ± 11,1 und 18,3 ± 7,8 bei CD bzw. Kontrollen. Unter der Annahme einer Power von 80 % und α = 0,05 werden 11 Probanden in jedem Arm benötigt.
5. MRT: Es ist nicht möglich, diese exakte MRT-Studie zu unterstützen, da Pilotdaten in diesen IBD-Kohorten nicht erhoben wurden. Die Forscher haben jedoch zuvor gezeigt, dass die Gehirndurchblutung bei jungen Menschen bei 30 % VO2max während eines kardiorespiratorischen Fitnesstests um 18 ± 6 % zunimmt. Während sie bei älteren Menschen nur um 3±4 % zunimmt. Unter der Annahme einer Aussagekraft von 100 % und α = 0,05 sind 10 Probanden in jeder Gruppe erforderlich, um einen signifikanten Unterschied zwischen gesunden Probanden (jung) und einer potenziell ermüdeten Kohorte (ältere Personen) aufzuzeigen. Darüber hinaus wird für die fMRI BOLD-Analyse im Allgemeinen davon ausgegangen, dass mindestens 12 Probanden in jeder Kohorte benötigt werden, wobei die verbesserte Empfindlichkeit von MR-Scannern (und damit ein höheres zeitliches Signal-Rausch-Verhältnis (SNR)) jetzt verbesserte individuelle Probandenanalysen ermöglicht.

Aus den oben genannten Gründen sind die Forscher der Meinung, dass 16 Probanden in jeder Gruppe (ermüdeter CD, nicht erschöpfter CD und gesunde Freiwillige) ausreichen werden, um einen Unterschied in unseren gewählten objektiven Endpunkten aufzuzeigen.

Datenanalyse Die Ermüdung wird als Abnahme der Spitzendrehmomententwicklung über 20 isokinetische Kniestreckung wie oben beschrieben gemessen. Die PCr-Resyntheserate und die fraktionierte Sauerstoffextraktion aus dem Gehirn werden die primären Endpunkte in den Zielen 2 und 3 sein.

31P-MRS-Daten werden mit Standard-NMR-Software (jMRUI-Software für die klinische und biomedizinische MRS) analysiert. Genau genommen werden alle Spektren aus der Zeitreihe apodisiert (15-20 Hz Lorentz-Form). Aus diesen Spektren werden nach Lineshaping die Signalintensitäten von 5 Peaks bestimmt. Der pH-Wert wird vor und am Ende des Übungsprotokolls bestimmt, indem die Frequenzverschiebung zwischen PCr und Pi gemessen wird, während intern geschriebener Code in MATLAB (MathWorks Inc., Matrix House, Cambridge, UK) verwendet wird weitere Berechnungen der PCR-Wiederfindungsrate. In diesem Fall werden Peakflächenintensitäten des PCr-Peaks von jMRUI als Eingabe in das Skript verwendet, um die Datenzeitverläufe unter Verwendung einer monoexponentiellen Funktion anzupassen: PCr (t) = PCr (t0) + C (1 - e-t/ τ); wobei PCr das Intensitätsniveau des PCr-Peaks, C eine Konstante, τ [s] die Geschwindigkeitskonstante für die PCr-Erholung und die Zeit t [s] ist, beginnend am Ende des Belastungsprotokolls (t0). Die Reproduzierbarkeit von 31P-MRS-Maßnahmen der Muskelenergie wurde kürzlich bei trainierten Menschen bewertet und zeigt, dass der Variationskoeffizient während des Trainings (27 %) und im Ruhezustand (8 %) relativ niedrig war und Unterschiede bei 15 Freiwilligen nachweisbar waren. Dies bestätigt, dass der 31P-MRS-Ansatz reproduzierbare und experimentell nützliche Messungen der PCr-Resyntheserate im menschlichen Skelettmuskel liefert.

BOLD-MRT-Daten werden unter Verwendung von Standard-Neuroimaging-Paketen (Statistical Parametric Mapping (SPM); Wellcome Department of Imaging Neuroscience und FMRIB Software Library-Software) analysiert. Die Bilder werden bewegungskorrigiert und auf eine Standardvorlage des Montreal Neurological Institute normalisiert, um die Mittelung zwischen den Teilnehmern zu erleichtern. Für alle Datenerfassungen zeichnen die Ermittler das Vektokardiogramm (VKG) und die Atembewegung auf, damit die Daten für physiologisches Rauschen korrigiert werden können. Kontrastvektoren werden gebildet, um die ZNS-Antwort auf den Übungsreiz zu identifizieren. Die Ermittler erstellen statistische Karten der Gehirnregionen, die nach der Übungsintervention eine Abnahme/Zunahme des BOLD-Signals zeigen. Diese statistischen Karten werden in Interventionskontrasten und zwischen Teilnehmergruppen verwendet. Die Ergebnisse werden in einer zweiten Ebene, Random Effects Group Analysis (RFX) gepoolt und aktive Hirnareale werden mit einer korrigierten Wahrscheinlichkeit P < 0,05, k > 5 der falschen Entdeckungsrate angezeigt. Diese Analysen wurden zuvor von unserer Gruppe durchgeführt und veröffentlicht. ASL-Daten werden bewegungskorrigiert und modelliert, um die Perfusion in ml/100 g/min zu quantifizieren, und globale und regionale Perfusionsmessungen werden vor und während der Übungsintervention verglichen. TRUST-Daten werden verwendet, um die fraktionierte Sauerstoffextraktion vor und während der Trainingsintervention zu berechnen. Die Daten werden als Mittelwert +/- Standardfehler des Mittelwerts (SEM) dargestellt. Binäre Vergleiche werden durch t-Tests durchgeführt, während Mehrfachvergleiche mit einer Varianzanalyse mit einer Post-hoc-Bonferroni-Korrektur zwischen den 3 Gruppen durchgeführt werden. Die Auswirkungen von Zytokinen, Vitamin D und Krankheitsdauer werden durch Korrelationskoeffizienten und multivariate Post-hoc-Analysen untersucht.

Die Forscher werden die Probanden basierend auf den quantitativen Ergebnismessungen stratifizieren: PCr-Resyntheserate, kardiorespiratorische Fitness, gemessen durch VO2max, Abnahme der Muskelleistung und Veränderung der regionalen Durchblutung und fraktionierte Sauerstoffextraktion im Gehirn, unabhängig von ihrem Erschöpfungszustand. Dies hilft uns zu verstehen, welche Veränderungen in der Physiologie und im Stoffwechsel am besten mit bestimmten Erschöpfungssymptomen in Verbindung gebracht werden. Dadurch wird eine objektive Quantifizierung eines subjektiven Grenzwerts für die IBD-Ermüdungsskala ermöglicht, wodurch Ermüdung besser definiert werden kann.