Ikke-invasive tilnærminger for å identifisere årsaken til tretthet hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. (IBD Fatigue)

Bakgrunnsinformasjon Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) fatigue er, med diaré, det vanligste medisinske symptomet hos pasienter med aktiv Crohns sykdom (CD) og den nest vanligste plagen etter artralgi hos CD-pasienter i remisjon. IBD-prioriteringssamarbeidet mellom James Lind Alliance og British Society of Gastroenterology har fremhevet at IBD-tretthet er en topp 10 britiske forskningsprioritet.

Prevalensen av tretthet varierer fra 41-48 % når den er i remisjon, økende opp til 86 % når sykdommen er aktiv. Kronisk tretthet er assosiert med nedsatt helserelatert livskvalitet ved IBD og redusert fysisk aktivitet, som i pediatriske kohorter spiller en stor rolle for normal vekstutvikling. I fravær av reversible kliniske årsaker som anemi, inflammatorisk belastning eller næringsmangel, er det foreløpig uklart hva som forårsaker tretthet hos disse pasientene. Nåværende tilnærminger er begrenset når det gjelder å tilby ledetråder til potensielle terapeutiske tilnærminger eller nøyaktig klinisk evaluering for CD-pasienter. Dette skyldes sannsynligvis mangel på en flerkomponenttilnærming og dårlig metodisk sensitivitet og pålitelighet ved vurdering av fatigue. Et flerdimensjonalt konsept av fysiske, kognitive og affektive komponenter har blitt foreslått for IBD-tretthet. Likevel er det fortsatt uklart hvordan man skal behandle IBD-tretthet. Treningsterapi, psykososiale intervensjoner og løsningsfokusert terapi er alle foreslått som behandlingsalternativer, men ingen har vist seg å være overbevisende effektive.

Fatigue oppstår fra perifere og sentrale prosesser, som begge er like viktige. Mens perifer tretthet tilskrives muskeletiologi, er sentral tretthet en progressiv treningsindusert reduksjon i frivillig aktivering av muskelen på grunn av svikt i sentralnervesystemet (CNS). Nåværende tilnærminger har vært begrenset når det gjelder å unnlate å kvantifisere perifer tretthet tilstrekkelig på muskelnivå og sentral tretthet på nivået av CNS.

Perifer tretthet: behovet for muskelaktivitet

Fysisk tretthet er knyttet til redusert muskelmasse og kvalitet (sarkopeni) og følgelig redusert muskelfunksjon. Drivere for tap av muskelmasse inkluderer fysisk inaktivitet og anabol motstand, som i stor grad avslører den stimulerende effekten av proteinernæring på muskelproteinsyntesen. I tråd med dette viser pasienter med aktiv CD en signifikant reduksjon i uttrykk for hypertrofi skjelettmuskelsignalveier, men ingen endringer i uttrykket av atrofisignaler.

Dårlig muskelkvalitet er en viktig driver for metabolsk dysfunksjon som ofte blir oversett som en driver for perifer tretthet. I foreløpige upubliserte data har etterforskerne for første gang vist at skjelettmuskulaturen til pasienter med aktiv CD viser sløvt glukoseopptak som respons på glukosemating, noe som tyder på redusert muskelmetabolsk kvalitet hos CD-pasienter.

Hos utmattede IBD-personer sees middels til store effektstørrelser for svekket aerob kondisjon (VO2max), muskelstyrke og fysisk aktivitet hos personer med tretthet sammenlignet med personer uten rapportert tretthetshistorie og normalpopulasjonen. Fysisk inaktivitet ved hvilende CD-sykdom kan være en forklaring som underbygger disse observasjonene, og peker på at inaktivitet sekundært til sykdomsbyrden er etiologien til utmattelse ved CD, omtrent som ved kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). Fysisk inaktivitet har allerede blitt vist i CD i både pediatriske og voksne kohorter og har vært signifikant korrelert til sykdomsaktivitet, men er fortsatt utbredt i remisjon. Selv om dette kan innebære sirkularitet i etiologien til utmattelse i sammenheng med fysisk inaktivitet, er det usannsynlig at disse to faktorene har en enkel direkte årsak og virkning-sammenheng. Faktisk, når vanlig fysisk aktivitet matches mellom frivillige, er skjelettmuskeltretthet fortsatt mest utbredt ved CD, og ​​hovedsakelig hos de forsøkspersonene som klager over tretthet. Samlet indikerer disse dataene at både redusert kardio-respiratorisk kondisjon og perifer muskeldekondisjonering (muligens knyttet til redusert muskelmitokondriell tetthet) bidrar til tidlig tretthetsutvikling hos IBD-pasienter som rapporterer symptomer på tretthet.

Sentral tretthet: behovet for kardio-respiratorisk regulering

Skjelettmuskulatur, hjerte- og luftveissystemet og sentralnervesystemet henger sammen. I foreløpige data er det for første gang vist at det er mulig å vurdere endring av hjerneperfusjon (eller cerebral blodstrøm; CBF), en indirekte måling av hemodynamisk måling av hjernens neuronal aktivitet, ved bruk av funksjonelle MR-teknikker, ift. redusert kardiovaskulær kondisjon med alderen. Disse dataene har vist at CBF målt direkte ved bruk av arteriell spinnmerking (ASL) eller indirekte ved bruk av blodoksygennivåavhengig (BOLD) ble redusert hos eldre mennesker med redusert kardiorespiratorisk kondisjon, og som sannsynligvis er mer utmattende enn unge frivillige. Dette antyder at koblingen mellom CBF og hjerneaktivitet kan moduleres av hjertevolum, og dermed manipuleres for å forbedre hjernefunksjonen knyttet til sentral tretthet hos CD-pasienter.

Dette fremhever potensialet til ikke-invasive funksjonelle hjerne-MR-teknikker for å bestemme effekten av hjerneperfusjon under trening på sentral tretthet hos CD-pasienter. Videre kan disse kvantitative tilnærmingene brukes til å bestemme om forbedringer i kardiovaskulær kondisjon og passende nedstrømstrening eller farmakologiske intervensjoner kan endre sentral tretthet.

1. Mål og formål med den foreslåtte undersøkelsen

Hypotese: Forskerne antar at etiologien til IBD-tretthet ligger kollektivt med perifer muskeldekondisjonering og sentral tretthet i hjernen, sistnevnte er sekundært til en reduksjon i kardio-respiratorisk kondisjon og/eller hjertevolum, slik at både sentral og perifer tretthet bidrar til tretthet. utvikling i IBD.

Mål:

For å adressere denne hypotesen, tar etterforskerne sikte på å rekruttere en kohort av trøtte og ikke-trøtte CD-pasienter i remisjon og friske frivillige som samsvarer med alder, kjønn, muskelmasse og fysisk aktivitet. Tretthetssymptomer vil bli definert gjennom relevante spørreskjemaer ved screening. Etterforskerne vil deretter objektivt kvantifisere muskelstyrken til kneekstensorene under en maksimal frivillig isometrisk sammentrekning, og tretthetsutvikling i quadriceps muskelgruppen. Sistnevnte vil bli definert som tap i muskeltopputvikling over 20 påfølgende isokinetiske kneforlengelser. Perifere (muskel) og sentrale (CNS) roller i utmattelsesetiologi vil bli undersøkt. Perifer muskeldekondisjonering vil bli undersøkt ved å kvantifisere muskelfosfokreatin (PCr) re-syntese under restitusjon fra trening ved bruk av 31phosphorous MRS, mens potensialet for sentral tretthet vil bli undersøkt gjennom ulike mål på CNS perfusjon og fraksjonert hjerneoksygenekstraksjon ved bruk av MR.

Detaljert plan for undersøkelse og vitenskapelige prosedyrer/metodikk

Etterforskerne tar sikte på å rekruttere 32 pasienter med CD i remisjon, med og uten en historie med IBD fatigue (n=16 for IBD fatigue cohort og n=16 for ingen IBD fatigue cohort) innen 36 måneder. Disse kohortene vil bli sammenlignet med 16 alders-, kjønns- muskelmasse- og fysisk aktivitetsmatchede sunne kontroller (fra vår eksisterende Nottingham Digestive Diseases Biomedical Research Unit og MRC/ARUK-databaser) for å gjennomgå den eksperimentelle protokollen som er skissert nedenfor. Etterforskerne vil spesifikt matche for fysisk aktivitet for å undersøke den potensielle primære effekten på tretthet.

Mål 1 (dag 1): Å bestemme muskelstyrke, tretthet og kardiorespiratorisk kondisjon.

Etter samtykke vil CD- og friske, matchede kontrollfrivillige utføre 3 maksimale isometriske kneforlengelser av quadriceps-muskelgruppen (hver atskilt med 30s) for å bestemme muskelstyrken. Etter dette vil frivillige utføre 20 maksimale kneforlengelser på et Cybex isokinetisk dynomometer (Cybex Norm, USA) med en konstant vinkelhastighet på 90 grader per sekund for å bestemme muskelmomentutviklingen. Hver maksimal frivillig sammentrekning vil bli initiert fra en posisjon på 90 graders knefleksjon og fortsettes til punktet med full kneekstensjon. Etter hver sammentrekning vil beinet bli satt tilbake passivt til startposisjonen (ca. 1,1 s) hvorfra neste sammentrekning umiddelbart vil bli satt i gang. Resultatmålet og gullstandarddefinisjonen av tretthet i denne målsettingen vil bli definert som nedgangen i peak dreiemomentgenerering for hver sammentrekning over de 20 kneforlengelsene. Maksimale frivillige sammentrekninger ved denne hastigheten har tidligere vist seg å resultere i rekruttering av både type I og type II muskelfibre i muskelgruppen quadriceps. Tretti minutter senere vil frivillige gjennomgå en kontinuerlig, inkrementell, liggende treningstest ved bruk av et MR-kompatibelt trinnergometer (Ergospect diagnostisk pedal). Trening vil begynne med lav arbeidsbelastning, som vil øke hvert 3. minutt for å bestemme maksimal VO2 under liggende trening ved bruk av online utløpt gassanalyse (Cosmed, Roma, Italia). Karbondioksid (CO2) produksjon og oksygen (O2) forbruk vil bli målt gjennom hele testen og brukt til å måle topp oksygenopptak og respiratorisk utvekslingsforhold (RER). Disse dataene vil bli normalisert til kroppssammensetning målt ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DEXA; Lunar Prodigy, GE Medical Systems, Bucks, Storbritannia) og vil gi et gullstandardmål for kardiorespiratorisk (eller aerobisk) kondisjon.

Mål 2 (dag 2): Å bestemme hjerneperfusjon og sentral tretthet.

Nylig, i samarbeid med forskere ved Sir Peter Mansfield Imaging Center ved University of Nottingham, har etterforskerne utviklet en protokoll for å kvantifisere den kortikale vaskulære responsen på trening hos frivillige og dens modulering i aldring og kardiorespiratorisk kondisjon. Her vil samme tilnærming bli brukt for å vurdere kortikal vaskulær respons på trening i hjerneregionene assosiert med sentral tretthet hos CD-pasienter.

For å studere denne mekanismen hos CD-pasienter, foreslår forskerne å måle hjertevolum og cerebral og regional perfusjon ved å bruke blod-oksygen-nivåavhengige (BOLD) målinger og arteriell spin-merking (ASL)-MRI samt fraksjonert oksygenekstraksjon ved å bruke TRUST-MRI under liggende trening av quadriceps med det MR-kompatible ergometeret (Ergospect diagnostisk pedal) ved gitte verdier av relativ VO2max (som målt i mål 1).

Denne multimodale tilnærmingen vil bestemme en potensiell frakobling mellom hjerneperfusjon og neuronal aktivitet og rollen til sentral hypoksemi i sentral tretthet hos IBD-pasienter sammenlignet med friske kontroller. Videre vil disse dataene være korrelert til kardiorespiratorisk kondisjon, muskelstyrke og tretthet, og vil bestemme den dominerende rollen til sentrale prosesser i tretthet hos IBD-pasienter. Hvis disse hjernevaskulære målene er assosiert med tretthetsutvikling, kan denne indeksen for nevrovaskulær kobling ha nytte av treningstrening på en lignende måte som muskelvev.

Mål 3 (dag 2): Å bestemme muskeldekondisjonering.

For å opprettholde energi (ATP) under trening, regulerer skjelettmuskulaturen oksidativ (mitokondriell) og ikke-mitokondriell produksjon av ATP. Hos friske individer er det relative bidraget fra ikke-mitokondriell ATP-produksjon til total energiproduksjon generelt diktert av treningsintensiteten, som bestemmer omfanget av akkumulering av metabolske biprodukter som er direkte knyttet til muskelubehag og tretthet. Ved sykdomstilstander har forverret tretthet og muskelsmerter blitt tilskrevet redusert muskelblodstrøm og/eller redusert mitokondriemasse.

For å skille disse to prosessene hos CD-pasienter, vil lemmerblodstrømmen bli okkludert med en mansjett, mens deltakerne utfører gjentatt plantarfleksjonsøvelse i en MR-skanner. Dette vil drive PCr, (den tilgjengelige reserven av ATP) til null. Spesifikt vil deltakere med mansjett i underekstremitetene utføre 30 sammentrekninger over en 5-minutters periode ved hjelp av et MR-kompatibelt ergometer. Når mansjetten er fjernet, vil de gjennomgå ikke-invasive og veletablerte in vivo 31P magnetisk resonans (31P MRS) målinger på gastrocnemius for å bestemme PCr-resyntesehastigheten under restitusjon i hvile. 31P MRS-data vil bli gjennomsnittet, behandlet og kvantifisert ved bruk av interne metoder.

Siden hastigheten på PCr-resyntese er direkte proporsjonal med mitokondriell masse og oksygentilførsel ikke er begrensende under treningsrestitusjon, vil dette tillate oss å måle muskelmetabolsk dekondisjonering in vivo.

Prøvestørrelse

1. Kardiorespiratorisk kondisjon: Etterforskerne har tidligere vist at VO2max for en frisk frivillig er 3,65 (0,5) l/min, mens VO2max for en utmattet IBD-pasient er 1,99 (0,44) l/min og en ikke-trøtt pasient er 2,43 (0,75) ) L/min. Forutsatt en styrke på 80 % og α=0,05, er det nødvendig med 6 forsøkspersoner i hver gruppe for å vise en signifikant forskjell mellom de friske frivillige og den ikke-trette kohorten, og 13 pasienter i hver gruppe er nødvendig for å vise en forskjell mellom de 2 CDene kohorter.
2. Muskeltretthet: Maksimal muskelmomentforlengelse 180⁰/s (Nm) er lavere hos trette IBD vs ikke-trøtte IBD-pasienter (henholdsvis 60,73 vs 73,5, SD 12,3). Forutsatt en styrke på 90 % og α=0,05, trengs 16 CD-personer i hver gruppe for å vise en forskjell mellom utmattede og ikke-trette CD-kohorter. Viktigere er at frekvensen av muskeltretthet (definert som gradienten av kraftreduksjon fra repetisjon 2 til 30 av en treningsprotokoll) er betydelig høyere ved CD enn friske frivillige (5,2 Nm/min vs 1,3 Nm/min, SD 3. I dette tilfellet , forutsatt en styrke på 90 % og α=0,05, trengs 11 forsøkspersoner i hver gruppe for å vise en forskjell mellom CD og friske frivillige.
3. Muskelkondisjonering: nyere studier har vist at Pcr-resyntesehastigheten er 27,9 ± 0,6 s hos magre stillesittende personer, mens den er 36,5 ± 2,4 s hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM). Forutsatt en styrke på 100 % og α=0,05, er det derfor nødvendig med 3 personer i hver gruppe for å vise en forskjell mellom friske frivillige og potensielt utmattet kohort som T2DM-pasienter.
4. Anabol resistens: Videre har vårt nylige arbeid med anabol resistens allerede vist signifikante forskjeller i muskelkvalitet mellom CD og friske frivillige (signifikant forskjell observert n=5 pasienter). Prosentvis utmattelse av underarm i den dominante armen er 26,75 %±11,1 og 18,3±7,8 i henholdsvis CD og kontroller. Forutsatt en styrke på 80 % og α=0,05, trengs 11 forsøkspersoner i hver arm.
5. MR: Det er ikke mulig å drive denne eksakte MR-studien da pilotdata i disse IBD-kohortene ikke er samlet inn. Imidlertid har etterforskerne tidligere vist at hjerneperfusjon hos unge øker med 18±6 % for 30 % VO2max under en kardiorespiratorisk kondisjonstest. Mens den hos eldre øker med bare 3±4 %. Forutsatt en styrke på 100 % og α=0,05, trengs 10 forsøkspersoner i hver gruppe for å vise en signifikant forskjell mellom friske frivillige (unge) og en potensielt utmattet kohort (eldre). Videre, for fMRI BOLD-analyse er det generelt ansett at det er behov for minimum 12 forsøkspersoner i hver kohort, med forbedret følsomhet for MR-skannere (og dermed høyere tidsmessig signal-til-støy-forhold (SNR) som nå tillater forbedrede individuelle emneanalyser.

Av de ovennevnte grunnene føler etterforskerne at 16 forsøkspersoner i hver gruppe (trette CD, ikke-trøtte CD og friske frivillige) vil være tilstrekkelig for å vise en forskjell i våre valgte objektive endepunkter.

Dataanalyse Fatigue vil bli målt som nedgangen i toppmomentutvikling over 20 isokinetiske kneforlengelser som beskrevet ovenfor. PCr-resyntesehastighet og fraksjonert hjerneoksygenekstraksjon vil være de primære endepunktene i mål 2 og 3.

31P MRS-data vil bli analysert ved bruk av standard NMR-programvare (jMRUI Software for den kliniske og biomedisinske MRS). Helt nøyaktig vil alle spektre fra tidsserien bli apodisert (15-20 Hz Lorentzian form). Fra disse spektrene vil signalintensiteten til 5 topper bli bestemt etter linjeforming. pH vil bli bestemt før og på slutten av treningsprotokollen ved å måle frekvensskiftet mellom PCr og Pi, mens intern skrevet kode i MATLAB (MathWorks Inc., Matrix House, Cambridge, Storbritannia) vil bli brukt for ytterligere beregninger av PCr-gjenopprettingshastigheten. I dette tilfellet vil topparealintensiteten til PCr-toppen fra jMRUI bli brukt som input i skriptet for å tilpasse datatidskursene ved å bruke en monoeksponentiell funksjon: PCr (t) = PCr (t0) + C (1 - e-t/ τ); med PCr som intensitetsnivået til PCr-toppen, C en konstant, τ [s] hastighetskonstanten for PCr-gjenoppretting og t [s] tid, som starter ved slutten av treningsprotokollen (t0). Reproduserbarheten til 31P MRS-mål for muskelenergi har nylig blitt evaluert hos trente mennesker og viser at variasjonskoeffisient under trening (27 %) og i hvile (8 %) var relativt lav, og forskjeller kunne påvises hos 15 frivillige. Dette bekrefter at 31P MRS-tilnærming gir reproduserbare og eksperimentelt nyttige mål på PCr-resyntesehastighet i menneskelig skjelettmuskulatur.

BOLD MR-data vil bli analysert ved hjelp av standard nevroimaging-pakker (Statistical Parametric Mapping (SPM); Wellcome Department of Imaging Neuroscience og FMRIB Software Library-programvare. Bilder vil bli bevegelseskorrigert, normalisert til en standard Montreal Neurological Institute-mal for å gjøre det lettere for deltakere å beregne gjennomsnitt. For alle datainnsamlinger vil etterforskerne registrere vektokardiogrammet (VCG) og respirasjonsbevegelser for å tillate at data korrigeres for fysiologisk støy. Kontrastvektorer vil bli dannet for å identifisere CNS-responsen på treningsstimulusen. Etterforskerne vil danne statistiske kart over de hjerneregionene som viser en reduksjon/økning i FET-signal etter treningsintervensjonen. Disse statistikkkartene vil bli brukt i kontraster ved intervensjon og mellom deltakergrupper. Resultatene vil bli samlet i et andre nivå, tilfeldig effektgruppeanalyse (RFX) og aktive hjerneområder vises med en falsk oppdagelsesrate korrigert sannsynlighet P < 0,05, k > 5. Disse analysene er tidligere utført og publisert av vår gruppe. ASL-data vil bli bevegelseskorrigert og modellert for å kvantifisere perfusjon i ml/100g/min, og globale og regionale perfusjonsmål sammenlignet før og under treningsintervensjonen. TRUST-data vil bli brukt til å beregne fraksjonert oksygenekstraksjon før og under treningsintervensjon. Data vil bli presentert som gjennomsnitt +/- standard feil av gjennomsnittet (SEM). Binære sammenligninger vil bli utført ved t-tester, mens flere sammenligninger vil bli utført med en variansanalyse med en post-hoc Bonferroni-korreksjon mellom de 3 gruppene. Effektene av cytokiner, vitamin D og sykdomsvarighet vil bli undersøkt gjennom en korrelasjonskoeffisient og post-hoc multivariat analyse.

Etterforskerne vil stratifisere forsøkspersoner basert på kvantitative utfallsmål: PCr-resyntesehastighet, kardiorespiratorisk kondisjon målt gjennom VO2max, reduksjon i muskelproduksjon og endring i regional perfusjon og fraksjonert hjerneoksygenekstraksjon uavhengig av deres utmattelsesstatus. Dette vil hjelpe oss med å forstå hvilke endringer i fysiologi og metabolisme som er best assosiert med spesifikke tretthetssymptomer. Å gjøre dette vil tillate objektiv kvantifisering av en subjektiv grense for IBD Fatigue-skalaen, og dermed bedre definere fatigue.