Niet-invasieve benaderingen om de oorzaak van vermoeidheid bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen te identificeren. (IBD Fatigue)

Achtergrondinformatie Inflammatoire darmziekte (IBD) vermoeidheid is, samen met diarree, het meest voorkomende medische symptoom bij patiënten met actieve ziekte van Crohn (CD) en de tweede meest voorkomende klacht na artralgie bij CD-patiënten in remissie. Het IBD-prioriteitspartnerschap tussen de James Lind Alliance en de British Society of Gastroenterology heeft benadrukt dat IBD-vermoeidheid een top 10 Britse onderzoeksprioriteit is.

De prevalentie van vermoeidheid varieert van 41-48% in remissie, oplopend tot 86% wanneer de ziekte actief is. Chronische vermoeidheid wordt geassocieerd met een verminderde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij IBD en een verminderde fysieke activiteit, die in pediatrische cohorten een belangrijke rol speelt bij de normale groeiontwikkeling. Bij afwezigheid van omkeerbare klinische oorzaken zoals bloedarmoede, ontstekingsbelasting of nutriëntentekort, is het vooralsnog onduidelijk wat de oorzaak is van vermoeidheid bij deze patiënten. De huidige benaderingen zijn beperkt in het bieden van aanwijzingen voor mogelijke therapeutische benaderingen of nauwkeurige klinische evaluatie voor CD-patiënten. Dit is waarschijnlijk te wijten aan een gebrek aan een benadering met meerdere componenten en een slechte methodologische gevoeligheid en betrouwbaarheid bij het beoordelen van vermoeidheid. Een multidimensionaal concept van fysieke, cognitieve en affectieve componenten is gesuggereerd voor IBD-vermoeidheid. Toch blijft het onduidelijk hoe IBD-vermoeidheid moet worden behandeld. Oefentherapie, psychosociale interventies en oplossingsgerichte therapie worden allemaal voorgesteld als behandelingsopties, maar geen enkele is overtuigend effectief gebleken.

Vermoeidheid komt voort uit perifere en centrale processen, die beide even belangrijk zijn. Terwijl perifere vermoeidheid wordt toegeschreven aan spieretiologie, is centrale vermoeidheid een progressieve door inspanning geïnduceerde vermindering van vrijwillige activering van de spier als gevolg van falen van het centrale zenuwstelsel (CZS). De huidige benaderingen zijn beperkt in het niet adequaat kwantificeren van perifere vermoeidheid op spierniveau en centrale vermoeidheid op het niveau van het centrale zenuwstelsel.

Perifere vermoeidheid: de behoefte aan spieractiviteit

Lichamelijke vermoeidheid is gekoppeld aan verminderde spiermassa en -kwaliteit (sarcopenie) en dientengevolge verminderde spierfunctie. Aanjagers van het verlies van spiermassa zijn onder meer fysieke inactiviteit en anabole weerstand, die het stimulerende effect van eiwitvoeding op de spiereiwitsynthese grotendeels afzwakken. In overeenstemming hiermee vertonen patiënten met actieve coeliakie een significante afname in expressie van hypertrofie skeletspiersignaleringsroutes, maar geen veranderingen in de expressie van atrofiesignalen.

Slechte spierkwaliteit is een belangrijke oorzaak van metabole disfunctie die vaak over het hoofd wordt gezien als oorzaak van perifere vermoeidheid. In voorlopige niet-gepubliceerde gegevens hebben de onderzoekers voor het eerst aangetoond dat de skeletspieren van patiënten met actieve coeliakie een afgestompte glucoseopname vertonen als reactie op glucosevoeding, wat wijst op een verminderde spiermetabolische kwaliteit bij coeliakiepatiënten.

Bij vermoeide IBD-patiënten worden gemiddelde tot grote effectgroottes voor verminderde aerobe conditie (VO2max), spierkracht en fysieke activiteit waargenomen bij patiënten met vermoeidheid in vergelijking met patiënten zonder voorgeschiedenis van vermoeidheid en de normale populatie. Lichamelijke inactiviteit bij stille coeliakie zou een verklaring kunnen zijn voor deze observaties, wat erop wijst dat inactiviteit secundair aan ziektelast de etiologie is van vermoeidheid bij coeliakie, net zoals bij chronische obstructieve longziekte (COPD). Lichamelijke inactiviteit is al aangetoond bij cohorten bij kinderen en volwassenen en is significant gecorreleerd met ziekteactiviteit, maar komt nog steeds veel voor in remissie. Hoewel dit zou kunnen duiden op een cirkelredenering in de etiologie van vermoeidheid in de context van fysieke inactiviteit, is het onwaarschijnlijk dat deze twee factoren een simpele directe oorzaak en gevolg relatie hebben. Inderdaad, wanneer de gebruikelijke fysieke activiteit tussen vrijwilligers overeenkomt, komt skeletspiervermoeidheid nog steeds het meest voor bij coeliakie, en voornamelijk bij proefpersonen die klagen over vermoeidheid. Gezamenlijk geven deze gegevens aan dat zowel verminderde cardio-respiratoire fitheid als perifere spierdeconditionering (mogelijk gekoppeld aan verminderde mitochondriale spierdichtheid) bijdragen aan de vroege ontwikkeling van vermoeidheid bij IBD-patiënten die symptomen van vermoeidheid melden.

Centrale vermoeidheid: de behoefte aan cardio-respiratoire regulatie

De skeletspieren, het cardio-respiratoire systeem en het CZS zijn met elkaar verbonden. In voorlopige gegevens is voor het eerst aangetoond dat het mogelijk is om verandering van hersenperfusie (of cerebrale bloedstroom; CBF), een indirecte meting van hemodynamische meting van hersenneuronenactiviteit, te beoordelen met behulp van functionele MRI-technieken, in relatie tot verminderde cardiovasculaire conditie met de leeftijd. Deze gegevens hebben aangetoond dat CBF, direct gemeten met behulp van arteriële spin-labeling (ASL) of indirect met behulp van bloed-zuurstofniveau-afhankelijk (BOLD), verlaagd was bij oudere mensen met een verminderde cardiorespiratoire conditie, en die waarschijnlijk sneller vermoeid zijn dan jonge vrijwilligers. Dit suggereert dat de koppeling tussen CBF en hersenactiviteit kan worden gemoduleerd door cardiale output, en dus kan worden gemanipuleerd om de hersenfunctie te verbeteren die verband houdt met centrale vermoeidheid bij CD-patiënten.

Dit benadrukt het potentieel van niet-invasieve functionele hersen-MRI-technieken om het effect van hersenperfusie tijdens inspanning op centrale vermoeidheid bij CD-patiënten te bepalen. Bovendien zouden deze kwantitatieve benaderingen kunnen worden gebruikt om te bepalen of verbeteringen in de cardiovasculaire conditie en geschikte stroomafwaartse oefeningen of farmacologische interventies centrale vermoeidheid kunnen veranderen.

1. Doelstellingen en doel van het voorgestelde onderzoek

Hypothese: De onderzoekers veronderstellen dat de etiologie van IBD-vermoeidheid gezamenlijk ligt bij perifere spierdeconditionering en centrale hersenvermoeidheid, waarbij de laatste secundair is aan een vermindering van de cardio-respiratoire fitheid en/of het hartminuutvolume, zodat zowel centrale als perifere vermoeidheid bijdragen aan vermoeidheid. ontwikkeling in IBD.

Doelstellingen:

Om deze hypothese aan te pakken, streven de onderzoekers ernaar een cohort van vermoeide en niet-vermoeide CD-patiënten te rekruteren in remissie en op leeftijd, geslacht, spiermassa en fysieke activiteit afgestemde gezonde vrijwilligers. Vermoeidheidssymptomen zullen worden bepaald door middel van relevante vragenlijsten bij de screening. De onderzoekers zullen vervolgens objectief de spierkracht van de knie-extensoren kwantificeren tijdens een maximale vrijwillige isometrische contractie en de ontwikkeling van vermoeidheid in de quadriceps-spiergroep. Dit laatste wordt gedefinieerd als het verlies aan spierpiek-torsie-ontwikkeling gedurende 20 opeenvolgende isokinetische knie-extensies. Perifere (spier) en centrale (CZS) rollen in de etiologie van vermoeidheid zullen worden onderzocht. Perifere spierdeconditionering zal worden onderzocht door de resynthese van spierfosfocreatine (PCr) tijdens herstel na inspanning te kwantificeren met behulp van 31fosfor-MRS, terwijl het potentieel van centrale vermoeidheid zal worden onderzocht door middel van verschillende metingen van CZS-perfusie en fractionele hersenzuurstofextractie met behulp van MRI.

Gedetailleerd onderzoeksplan en wetenschappelijke procedures/methodologie

De onderzoekers streven ernaar om binnen 36 maanden 32 patiënten met CD in remissie te werven, met en zonder een voorgeschiedenis van IBD-vermoeidheid (n=16 voor IBD-vermoeidheidscohort en n=16 voor geen IBD-vermoeidheidscohort). Deze cohorten zullen worden vergeleken met 16 op leeftijd, geslacht, spiermassa en fysieke activiteit afgestemde gezonde controles (uit onze bestaande Nottingham Digestive Diseases Biomedical Research Unit en MRC/ARUK-databases) om het hieronder beschreven experimentele protocol te ondergaan. De onderzoekers zullen specifiek matchen op fysieke activiteit om het potentiële primaire effect op vermoeidheid te onderzoeken.

Doelstelling 1 (dag 1): spierkracht, vermoeidheid en cardiorespiratoire conditie bepalen.

Na toestemming zullen vrijwilligers van CD en gezonde gematchte controles 3 maximale isometrische knie-extensies van de quadriceps-spiergroep uitvoeren (elk gescheiden door 30 seconden) om de spierkracht te bepalen. Hierna zullen vrijwilligers 20 maximale enkelbeen-knie-extensies uitvoeren op een Cybex isokinetische dynomometer (Cybex Norm, VS) met een constante hoeksnelheid van 90 graden per seconde om de ontwikkeling van het spierkoppel te bepalen. Elke maximale vrijwillige contractie wordt gestart vanuit een positie van 90 graden knieflexie en wordt voortgezet tot het punt van volledige knie-extensie. Na elke contractie wordt het been passief teruggebracht naar de startpositie (ongeveer 1,1 sec.) van waaruit direct de volgende contractie wordt ingezet. De uitkomstmaat en de gouden standaarddefinitie van vermoeidheid in deze doelstelling zal worden gedefinieerd als de afname van het maximale koppel dat wordt gegenereerd voor elke contractie over de 20 knie-extensies. Eerder is aangetoond dat maximale vrijwillige contracties bij deze snelheid resulteren in rekrutering van zowel type I- als type II-spiervezels van de quadriceps-spiergroep. Dertig minuten later ondergaan de vrijwilligers een continue, incrementele inspanningstest in rugligging met behulp van een MR-compatibele stappenergometer (Ergospect diagnostisch pedaal). De training begint met een lage werkbelasting, die elke 3 minuten wordt verhoogd om de piek-VO2 tijdens rugligging te bepalen met behulp van online uitgeademde gasanalyse (Cosmed, Rome, Italië). De productie van koolstofdioxide (CO2) en het zuurstofverbruik (O2) worden tijdens de test gemeten en gebruikt om de maximale zuurstofopname en de respiratoire uitwisselingsverhouding (RER) te meten. Deze gegevens zullen worden genormaliseerd naar de lichaamssamenstelling zoals gemeten door dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA; Lunar Prodigy, GE Medical Systems, Bucks, VK) en zullen een gouden standaardmaatstaf vormen voor cardiorespiratoire (of aerobe) fitheid.

Doel 2 (Dag 2): Hersenperfusie en centrale vermoeidheid bepalen.

Onlangs hebben de onderzoekers, in samenwerking met onderzoekers van het Sir Peter Mansfield Imaging Center aan de Universiteit van Nottingham, een protocol ontwikkeld om de corticale vasculaire respons op inspanning bij vrijwilligers en de modulatie ervan in veroudering en cardiorespiratoire fitheid te kwantificeren. Hier zal dezelfde benadering worden gebruikt om de corticale vasculaire respons op inspanning te beoordelen in de hersengebieden die geassocieerd zijn met centrale vermoeidheid van CD-patiënten.

Om dit mechanisme bij CD-patiënten te bestuderen, stellen de onderzoekers voor om cardiale output en cerebrale en regionale perfusie te meten met behulp van Blood-Oxygen-level-dependent (BOLD) metingen en arteriële spin-labelling (ASL)-MRI, evenals fractionele zuurstofextractie met behulp van TRUST-MRI respectievelijk tijdens liggende oefening van de quadriceps met de MR-compatibele ergometer (Ergospect diagnostisch pedaal) bij bepaalde waarden van relatieve VO2max (zoals gemeten in doelstelling 1).

Deze multimodale benadering zal een mogelijke ontkoppeling bepalen tussen hersenperfusie en neuronale activiteit en de rol van centrale hypoxemie bij centrale vermoeidheid van IBD-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Bovendien zullen deze gegevens worden gecorreleerd met cardiorespiratoire fitheid, spierkracht en vermoeidheid, en zullen ze de overheersende rol bepalen van centrale processen bij vermoeidheid van IBD-patiënten. Als deze hersenvasculaire metingen in verband worden gebracht met de ontwikkeling van vermoeidheid, dan zou deze index van neurovasculaire koppeling baat kunnen hebben bij oefentraining op een vergelijkbare manier als spierweefsel.

Doelstelling 3 (Dag 2): Spierdeconditionering vaststellen.

Om energie (ATP) te behouden tijdens inspanning, reguleert de skeletspier de oxidatieve (mitochondriale) en niet-mitochondriale productie van ATP. Bij gezonde personen wordt de relatieve bijdrage van niet-mitochondriale ATP-productie aan de totale energieproductie over het algemeen bepaald door de trainingsintensiteit, die de omvang van de accumulatie van metabole bijproducten bepaalt die rechtstreeks verband houden met spierongemak en vermoeidheid. In ziektetoestanden worden verergerde vermoeidheid en spierpijn toegeschreven aan verminderde spierdoorbloeding en/of verminderde mitochondriale massa.

Om deze twee processen bij CD-patiënten van elkaar te scheiden, wordt de bloedstroom in de ledematen afgesloten met een manchet, terwijl de deelnemers herhaalde plantairflexie-oefeningen uitvoeren in een MRI-scanner. Dit zal PCr (de beschikbare reserve van ATP) naar nul brengen. Concreet zullen deelnemers met een manchet voor de onderste ledematen 30 contracties uitvoeren gedurende een periode van 5 minuten met behulp van een MR-compatibele ergometer. Zodra de manchet is verwijderd, ondergaan ze niet-invasieve en gevestigde in vivo 31P magnetische resonantie (31P MRS) -metingen op de gastrocnemius om de PCr-hersynthesesnelheid tijdens herstel in rust te bepalen. 31P MRS-gegevens worden gemiddeld, verwerkt en gekwantificeerd met behulp van interne methoden.

Aangezien de snelheid van PCr-hersynthese recht evenredig is met de mitochondriale massa en de zuurstofafgifte niet beperkt is tijdens inspanningsherstel, zal dit ons in staat stellen om spiermetabolische deconditionering in vivo te meten.

Steekproefgrootte

1. Cardiorespiratoire fitheid: de onderzoekers hebben eerder aangetoond dat de VO2max van een gezonde vrijwilliger 3,65 (0,5) l/min is, terwijl de VO2max van een vermoeide IBD-patiënt 1,99 (0,44) l/min is en een niet-vermoeide patiënt 2,43 (0,75). ) L/min. Uitgaande van een vermogen van 80% en α = 0,05, zijn er 6 proefpersonen in elke groep nodig om een ​​significant verschil te laten zien tussen de gezonde vrijwilligers en het niet-vermoeide cohort, en zijn er 13 patiënten in elke groep nodig om een ​​verschil te laten zien tussen de 2 CD cohorten.
2. Spiervermoeidheid: maximale spierkoppelextensie 180⁰/s (Nm) is lager bij vermoeide IBD versus niet-vermoeide IBD-patiënten (respectievelijk 60,73 vs 73,5, SD 12,3). Uitgaande van een power van 90% en α=0,05, zijn er 16 CD-proefpersonen in elke groep nodig om een ​​verschil aan te tonen tussen vermoeide en niet-vermoeide CD-cohorten. Belangrijk is dat de snelheid van spiervermoeidheid (gedefinieerd als de gradiënt van krachtafname van herhaling 2 tot 30 van een oefenprotocol) significant groter is bij CD dan bij gezonde vrijwilligers (5,2 Nm/min vs 1,3 Nm/min, SD 3). , uitgaande van een power van 90% en α=0,05, zijn er 11 proefpersonen in elke groep nodig om een ​​verschil aan te tonen tussen coeliakie en gezonde vrijwilligers.
3. Spierconditionering: recente studies hebben aangetoond dat de hersynthesesnelheid van Pcr 27,9 ± 0,6 s is bij magere sedentaire proefpersonen, terwijl deze 36,5 ± 2,4 s is bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM). Dus, uitgaande van een vermogen van 100% en α=0,05, zijn er 3 proefpersonen in elke groep nodig om een ​​verschil aan te tonen tussen gezonde vrijwilligers en een mogelijk vermoeid cohort zoals T2DM-patiënten.
4. Anabole resistentie: Bovendien heeft ons recente werk aan anabole resistentie al significante verschillen aangetoond in spierkwaliteit tussen coeliakie en gezonde vrijwilligers (significant verschil waargenomen bij n=5 patiënten). Percentage vermoeidheid van de onderarm in de dominante arm is respectievelijk 26,75% ± 11,1 en 18,3 ± 7,8 bij CD en controles. Uitgaande van een vermogen van 80% en α=0,05 zijn er 11 proefpersonen nodig in elke arm.
5. MRI: Het is niet mogelijk om dit exacte MRI-onderzoek te ondersteunen, aangezien er geen pilotgegevens in deze IBD-cohorten zijn verzameld. De onderzoekers hebben echter eerder aangetoond dat de hersenperfusie bij jongeren toeneemt met 18 ± 6% voor 30% VO2max tijdens een cardiorespiratoire fitheidstest. Terwijl het bij ouderen slechts met 3 ± 4 % toeneemt. Uitgaande van een vermogen van 100% en α=0,05, zijn er 10 proefpersonen in elke groep nodig om een ​​significant verschil aan te tonen tussen gezonde vrijwilligers (jong) en een potentieel vermoeid cohort (ouderen). Verder wordt voor fMRI BOLD-analyse algemeen aangenomen dat er minimaal 12 proefpersonen nodig zijn in elk cohort, met een verbeterde gevoeligheid van MR-scanners (en dus een hogere temporele signaal-ruisverhouding (SNR) die nu verbeterde analyses van individuele proefpersonen mogelijk maakt.

Om bovenstaande redenen zijn de onderzoekers van mening dat 16 proefpersonen in elke groep (vermoeide coeliakie, niet-vermoeide coeliakie en gezonde vrijwilligers) voldoende zullen zijn om een ​​verschil aan te tonen in de door ons gekozen objectieve eindpunten.

Gegevensanalyse Vermoeidheid zal worden gemeten als de afname van de ontwikkeling van het maximale koppel over 20 isokinetische knie-extensies, zoals hierboven beschreven. PCr-hersynthesesnelheid en fractionele hersenzuurstofextractie zullen de primaire eindpunten zijn in doelstellingen 2 en 3.

31P MRS-gegevens worden geanalyseerd met behulp van standaard NMR-software (jMRUI-software voor de klinische en biomedische MRS). Precies, alle spectra uit de tijdreeks worden geapodiseerd (15-20 Hz Lorentziaanse vorm). Uit deze spectra zullen na lineshaping de signaalintensiteiten van 5 pieken bepaald worden. De pH wordt voorafgaand aan en aan het einde van het inspanningsprotocol bepaald door de frequentieverschuiving tussen de PCr en Pi te meten, terwijl intern geschreven code in MATLAB (MathWorks Inc., Matrix House, Cambridge, VK) zal worden gebruikt voor verdere berekeningen van het PCr-herstelpercentage. In dit geval zullen piekgebiedintensiteiten van de PCr-piek van jMRUI worden gebruikt als invoer in het script om te passen in de gegevenstijdverlopen met behulp van een mono-exponentiële functie: PCr (t) = PCr (t0) + C (1 - e-t/ τ); waarbij PCr het intensiteitsniveau van de PCr-piek is, C een constante, τ [s] de snelheidsconstante voor PCr-herstel en t [s]-tijd, beginnend aan het einde van het inspanningsprotocol (t0). De reproduceerbaarheid van 31P MRS-metingen van spierenergetica is onlangs geëvalueerd bij getrainde mensen en toont aan dat de variatiecoëfficiënt tijdens inspanning (27%) en in rust (8%) relatief laag was en dat het verschil detecteerbaar was bij 15 vrijwilligers. Dit bevestigt dat de 31P MRS-benadering reproduceerbare en experimenteel bruikbare metingen van de PCr-hersynthesesnelheid in menselijke skeletspieren biedt.

BOLD MRI-gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van standaard neuroimaging-pakketten (Statistical Parametric Mapping (SPM); Wellcome Department of Imaging Neuroscience en FMRIB Software Library-software. Afbeeldingen worden bewegingsgecorrigeerd, genormaliseerd naar een standaard Montreal Neurological Institute-sjabloon om het gemiddelde tussen deelnemers te vergemakkelijken. Voor alle data-acquisities zullen de onderzoekers het vectocardiogram (VCG) en de ademhalingsbeweging opnemen, zodat de data kunnen worden gecorrigeerd voor fysiologische ruis. Er zullen contrastvectoren worden gevormd om de reactie van het CZS op de inspanningsstimulus te identificeren. De onderzoekers zullen statistische kaarten maken van die hersengebieden die een afname/toename van het BOLD-signaal vertonen na de inspanningsinterventie. Deze statistische kaarten zullen gebruikt worden in contrasten door interventie en tussen deelnemersgroepen. De resultaten worden gepoold in een tweede niveau, random effects group analysis (RFX) en actieve hersengebieden worden weergegeven met een onjuiste ontdekkingssnelheid gecorrigeerde waarschijnlijkheid P < 0,05, k > 5. Deze analyses zijn eerder uitgevoerd en gepubliceerd door onze groep. ASL-gegevens worden gecorrigeerd voor beweging en gemodelleerd om perfusie in ml/100g/min te kwantificeren, en globale en regionale perfusiemetingen worden vergeleken voor en tijdens de inspanningsinterventie. TRUST-gegevens worden gebruikt om de fractionele zuurstofextractie voor en tijdens inspanningsinterventie te berekenen. Gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde +/- standaardfout van het gemiddelde (SEM). Binaire vergelijkingen zullen worden uitgevoerd door middel van t-toetsen, terwijl meervoudige vergelijkingen zullen worden uitgevoerd met een variantieanalyse met een post-hoc Bonferroni-correctie tussen de 3 groepen. De effecten van cytokines, vitamine D en ziekteduur zullen onderzocht worden via een correlatiecoëfficiënt en post-hoc multivariate analyse.

De onderzoekers zullen proefpersonen stratificeren op basis van de kwantitatieve uitkomstmaten: PCr-hersynthesesnelheid, cardiorespiratoire fitheid zoals gemeten via VO2max, afname van spierproductie en verandering in regionale perfusie en fractionele hersenzuurstofextractie ongeacht hun vermoeidheidsstatus. Dit zal ons helpen begrijpen welke veranderingen in fysiologie en metabolisme het best geassocieerd worden met specifieke vermoeidheidssymptomen. Hierdoor wordt objectieve kwantificering van een subjectieve afkapwaarde voor de IBD-vermoeidheidsschaal mogelijk, waardoor vermoeidheid beter wordt gedefinieerd.