Approches non invasives pour identifier la cause de la fatigue chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin. (IBD Fatigue)

Informations générales La fatigue liée aux maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) est, avec la diarrhée, le symptôme médical le plus fréquent chez les patients atteints de la maladie de Crohn (MC) active et la deuxième plainte la plus fréquente après l'arthralgie chez les patients atteints de MC en rémission. Le partenariat d'établissement des priorités sur les MII entre la James Lind Alliance et la British Society of Gastroenterology a mis en évidence que la fatigue liée aux MII est l'une des 10 principales priorités de recherche au Royaume-Uni.

La prévalence de la fatigue varie de 41 à 48 % en rémission, augmentant jusqu'à 86 % lorsque la maladie est active. La fatigue chronique est associée à une altération de la qualité de vie liée à la santé dans les MII et à une activité physique réduite, qui dans les cohortes pédiatriques joue un rôle majeur dans le développement normal de la croissance. En l'absence de causes cliniques réversibles telles que l'anémie, la charge inflammatoire ou une carence en nutriments, on ne sait pas encore ce qui cause la fatigue chez ces patients. Les approches actuelles sont limitées pour offrir des indices sur des approches thérapeutiques potentielles ou une évaluation clinique précise pour les patients atteints de MC. Cela est probablement dû à l'absence d'une approche multicomposante et à une sensibilité et une fiabilité méthodologiques médiocres lors de l'évaluation de la fatigue. Un concept multidimensionnel de composants physiques, cognitifs et affectifs a été suggéré pour la fatigue liée aux MII. Pourtant, on ne sait toujours pas comment traiter la fatigue liée aux MII. La thérapie par l'exercice, les interventions psychosociales et la thérapie axée sur les solutions sont toutes suggérées comme options de traitement, mais aucune ne s'est avérée efficace de manière convaincante.

La fatigue provient de processus périphériques et centraux, qui sont tous deux d'égale importance. Alors que la fatigue périphérique est attribuée à l'étiologie musculaire, la fatigue centrale est une réduction progressive induite par l'exercice de l'activation volontaire du muscle due à une défaillance du système nerveux central (SNC). Les approches actuelles ont été limitées en ce qu'elles n'ont pas réussi à quantifier adéquatement la fatigue périphérique au niveau musculaire et la fatigue centrale au niveau du SNC.

Fatigue périphérique : le besoin d'activité musculaire

La fatigue physique est liée à une réduction de la masse et de la qualité musculaire (sarcopénie) et par conséquent à une fonction musculaire réduite. Les moteurs de la perte de masse musculaire comprennent l'inactivité physique et la résistance anabolique, qui atténuent dans une large mesure l'effet stimulant de la nutrition protéique sur la synthèse des protéines musculaires. Conformément à cela, les patients atteints de MC active montrent une diminution significative de l'expression des voies de signalisation des muscles squelettiques hypertrophiques, mais aucun changement dans l'expression des signaux d'atrophie.

Une mauvaise qualité musculaire est un facteur important de dysfonctionnement métabolique qui est souvent négligé en tant que facteur de fatigue périphérique. Dans des données préliminaires non publiées, les chercheurs ont montré pour la première fois que le muscle squelettique des patients atteints de MC active présente une absorption de glucose émoussée en réponse à l'alimentation en glucose, ce qui suggère une diminution de la qualité métabolique musculaire chez les patients atteints de MC.

Chez les sujets fatigués atteints de MII, des tailles d'effet moyennes à importantes pour la capacité aérobie altérée (VO2max), la force musculaire et l'activité physique sont observées chez les sujets fatigués par rapport aux sujets sans antécédent de fatigue et à la population normale. L'inactivité physique dans la MC au repos pourrait être une explication sous-tendant ces observations, indiquant que l'inactivité secondaire au fardeau de la maladie est l'étiologie de la fatigue dans la MC, tout comme dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). L'inactivité physique a déjà été démontrée dans la MC dans les cohortes pédiatriques et adultes et a été significativement corrélée à l'activité de la maladie, mais elle est toujours prévalente en rémission. Bien que cela puisse impliquer une circularité dans l'étiologie de la fatigue dans le contexte de l'inactivité physique, il est peu probable que ces deux facteurs aient une simple relation directe de cause à effet. En effet, lorsque l'activité physique habituelle est appariée entre volontaires, la fatigue des muscles squelettiques est encore plus fréquente chez les CD, et principalement chez les sujets qui se plaignent de fatigue. Ensemble, ces données indiquent qu'une réduction de la capacité cardio-respiratoire et un déconditionnement des muscles périphériques (éventuellement liés à une réduction de la densité mitochondriale musculaire) contribuent au développement précoce de la fatigue chez les patients atteints de MII qui signalent des symptômes de fatigue.

Fatigue centrale : le besoin de régulation cardio-respiratoire

Le muscle squelettique, le système cardio-respiratoire et le SNC sont interdépendants. Dans des données préliminaires, il a été montré pour la première fois qu'il est possible d'évaluer le changement de perfusion cérébrale (ou flux sanguin cérébral ; CBF), une mesure indirecte de la mesure hémodynamique de l'activité neuronale cérébrale, en utilisant des techniques d'IRM fonctionnelle, en relation avec diminution de la capacité cardiovasculaire avec l'âge. Ces données ont démontré que le CBF mesuré directement à l'aide de l'étiquetage de spin artériel (ASL) ou indirectement à l'aide de la fonction dépendante du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD) était réduit chez les personnes âgées ayant une capacité cardiorespiratoire réduite et qui sont probablement plus fatigables que les jeunes volontaires. Cela suggère que le couplage entre le CBF et l'activité cérébrale peut être modulé par le débit cardiaque, et donc être manipulé pour améliorer la fonction cérébrale liée à la fatigue centrale chez les patients CD.

Cela met en évidence le potentiel des techniques d'IRM cérébrale fonctionnelle non invasive pour déterminer l'effet de la perfusion cérébrale pendant l'exercice sur la fatigue centrale chez les patients CD. De plus, ces approches quantitatives pourraient être utilisées pour déterminer si des améliorations de la forme cardiovasculaire et des exercices appropriés en aval ou des interventions pharmacologiques peuvent modifier la fatigue centrale.

1.Objectifs et objet de l'enquête proposée

Hypothèse : Les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'étiologie de la fatigue liée aux MII repose collectivement sur le déconditionnement des muscles périphériques et la fatigue centrale cérébrale, cette dernière étant secondaire à une réduction de la capacité cardio-respiratoire et/ou du débit cardiaque, de sorte que la fatigue centrale et périphérique contribue à la fatigue. développement dans les MICI.

Objectifs :

Pour répondre à cette hypothèse, les chercheurs ont pour objectif de recruter une cohorte de patients CD fatigués et non fatigués en rémission et de volontaires sains appariés selon l'âge, le sexe, la masse musculaire et l'activité physique. Les symptômes de fatigue seront définis par des questionnaires pertinents lors du dépistage. Les chercheurs quantifieront ensuite objectivement la force musculaire des extenseurs du genou lors d'une contraction isométrique volontaire maximale et le développement de la fatigue dans le groupe musculaire quadriceps. Ce dernier sera défini comme la perte de développement du couple maximal musculaire sur 20 extensions isocinétiques consécutives du genou. Les rôles périphériques (muscles) et centraux (SNC) dans l'étiologie de la fatigue seront étudiés. Le déconditionnement des muscles périphériques sera étudié en quantifiant la resynthèse de la phosphocréatine musculaire (PCr) pendant la récupération après l'exercice à l'aide d'une SRM au 31phosphore, tandis que le potentiel de fatigue centrale sera examiné à l'aide de diverses mesures de perfusion du SNC et d'extraction fractionnelle d'oxygène cérébral à l'aide de l'IRM.

Plan d'investigation détaillé et procédures/méthodologie scientifique

Les chercheurs ont pour objectif de recruter 32 patients atteints de MC en rémission, avec et sans antécédents de fatigue liée aux MII (n = 16 pour la cohorte de fatigue liée aux MII et n = 16 pour la cohorte de fatigue sans MICI) dans les 36 mois. Ces cohortes seront comparées à 16 témoins sains appariés selon l'âge, le sexe, la masse musculaire et l'activité physique (de notre unité de recherche biomédicale sur les maladies digestives de Nottingham et des bases de données MRC/ARUK) pour subir le protocole expérimental décrit ci-dessous. Les chercheurs associeront spécifiquement l'activité physique pour étudier son effet primaire potentiel sur la fatigue.

Objectif 1 (Jour 1) : Déterminer la force musculaire, la fatigue et la capacité cardiorespiratoire.

Après consentement, les volontaires CD et témoins appariés en bonne santé effectueront 3 extensions isométriques maximales du genou du groupe musculaire quadriceps (chacune séparée par 30 secondes) pour déterminer la force musculaire. Ensuite, les volontaires effectueront 20 extensions maximales du genou sur une jambe sur un dynomomètre isocinétique Cybex (Cybex Norm, États-Unis) à une vitesse angulaire constante de 90 degrés par seconde pour déterminer le développement du couple musculaire. Chaque contraction volontaire maximale sera initiée à partir d'une position de flexion du genou à 90 degrés et poursuivie jusqu'au point d'extension complète du genou. Après chaque contraction, la jambe sera ramenée passivement à la position de départ (environ 1,1 s) à partir de laquelle la prochaine contraction sera immédiatement initiée. La mesure des résultats et la définition de référence de la fatigue dans cet objectif seront définies comme la diminution de la génération de couple de pointe pour chaque contraction au cours des 20 extensions du genou. Il a déjà été démontré que des contractions volontaires maximales à cette vitesse entraînent le recrutement des fibres musculaires de type I et de type II du groupe musculaire quadriceps. Trente minutes plus tard, les volontaires subiront un test d'effort continu, incrémentiel, en décubitus dorsal à l'aide d'un ergomètre compatible MR (pédale de diagnostic Ergospect). L'exercice commencera à une faible charge de travail, qui augmentera toutes les 3 minutes pour déterminer le pic de VO2 pendant l'exercice en décubitus dorsal en utilisant l'analyse en ligne des gaz expirés (Cosmed, Rome, Italie). La production de dioxyde de carbone (CO2) et la consommation d'oxygène (O2) seront mesurées tout au long du test et utilisées pour mesurer la consommation maximale d'oxygène et le taux d'échange respiratoire (RER). Ces données seront normalisées en fonction de la composition corporelle mesurée par absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA ; Lunar Prodigy, GE Medical Systems, Bucks, Royaume-Uni) et fourniront une mesure de référence de la forme cardiorespiratoire (ou aérobie).

Objectif 2 (Jour 2) : Déterminer la perfusion cérébrale et la fatigue centrale.

Récemment, en collaboration avec des chercheurs du Sir Peter Mansfield Imaging Center de l'Université de Nottingham, les chercheurs ont développé un protocole pour quantifier la réponse vasculaire corticale à l'exercice chez des volontaires et sa modulation dans le vieillissement et la forme cardiorespiratoire. Ici, la même approche sera utilisée pour évaluer la réponse vasculaire corticale à l'exercice dans les régions du cerveau associées à la fatigue centrale des patients atteints de MC.

Pour étudier ce mécanisme chez les patients atteints de MC, les chercheurs proposent de mesurer le débit cardiaque et la perfusion cérébrale et régionale à l'aide de mesures dépendantes du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD) et d'un marquage de spin artériel (ASL)-IRM ainsi que d'une extraction fractionnelle d'oxygène à l'aide de TRUST-MRI respectivement lors de l'exercice du quadriceps en décubitus dorsal avec l'ergomètre compatible RM (pédale de diagnostic Ergospect) à des valeurs données de VO2max relative (telle que mesurée dans l'Objectif 1).

Cette approche multimodale déterminera un découplage potentiel entre la perfusion cérébrale et l'activité neuronale et le rôle de l'hypoxémie centrale dans la fatigue centrale des patients atteints de MII par rapport aux témoins sains. De plus, ces données seront corrélées à la condition cardiorespiratoire, à la force musculaire et à la fatigue, et détermineront le rôle prédominant des processus centraux dans la fatigue des patients atteints de MICI. Si ces mesures vasculaires cérébrales sont associées au développement de la fatigue, cet indice de couplage neurovasculaire pourrait bénéficier d'un entraînement physique de la même manière que le tissu musculaire.

Objectif 3 (Jour 2) : Déterminer le déconditionnement musculaire.

Pour maintenir l'énergie (ATP) pendant l'exercice, le muscle squelettique régule la production oxydative (mitochondriale) et non mitochondriale d'ATP. Chez les individus en bonne santé, la contribution relative de la production d'ATP non mitochondriale à la production d'énergie totale est généralement dictée par l'intensité de l'exercice, qui détermine l'ampleur de l'accumulation de sous-produits métaboliques directement liés à l'inconfort musculaire et à la fatigue. Dans les états pathologiques, une fatigue et des douleurs musculaires exacerbées ont été attribuées à une réduction du flux sanguin musculaire et/ou à une réduction de la masse mitochondriale.

Pour séparer ces deux processus chez les patients atteints de MC, le flux sanguin des membres sera occlus avec un brassard, tandis que les participants effectueront des exercices répétés de flexion plantaire dans un scanner IRM. Cela conduira PCr, (la réserve disponible d'ATP) à zéro. Plus précisément, les participants avec un brassard de membre inférieur effectueront 30 contractions sur une période de 5 minutes à l'aide d'un ergomètre compatible MR. Une fois le brassard retiré, ils subiront des mesures de résonance magnétique 31P in vivo (31P MRS) non invasives et bien établies sur le gastrocnémien pour déterminer le taux de resynthèse de la PCr pendant la récupération au repos. Les données MRS 31P seront moyennées, traitées et quantifiées à l'aide de méthodes internes.

Étant donné que le taux de resynthèse de la PCr est directement proportionnel à la masse mitochondriale et que l'apport d'oxygène n'est pas limitant lors de la récupération à l'effort, cela nous permettra de mesurer le déconditionnement métabolique musculaire in vivo.

Taille de l'échantillon

1. Aptitude cardiorespiratoire : Les chercheurs ont précédemment montré que la VO2max d'un volontaire sain est de 3,65 (0,5) L/min, tandis que la VO2max d'un patient fatigué atteint d'une MICI est de 1,99 (0,44) L/min et qu'un patient non fatigué est de 2,43 (0,75 ) L/min. En supposant une puissance de 80 % et α = 0,05, 6 sujets dans chaque groupe sont nécessaires pour montrer une différence significative entre les volontaires sains et la cohorte non fatiguée, et 13 patients dans chaque groupe sont nécessaires pour montrer une différence entre les 2 CD. cohortes.
2. Fatigue musculaire : l'extension maximale du couple musculaire de 180 ⁰/s (Nm) est plus faible chez les patients atteints de MICI fatigués que chez les patients non fatigués atteints de MII (60,73 contre 73,5, SD 12,3 respectivement). En supposant une puissance de 90 % et α = 0,05, 16 sujets CD dans chaque groupe sont nécessaires pour montrer une différence entre les cohortes CD fatiguées et non fatiguées. Fait important, le taux de fatigue musculaire (défini comme le gradient de diminution de la force de la répétition 2 à la 30 d'un protocole d'exercice) est significativement plus élevé chez les CD que chez les volontaires sains (5,2 Nm/min contre 1,3 Nm/min, SD 3. Dans ce cas , en supposant une puissance de 90 % et α = 0,05, 11 sujets dans chaque groupe sont nécessaires pour montrer une différence entre les CD et les volontaires sains.
3. Conditionnement musculaire : des études récentes ont montré que le taux de resynthèse de la Pcr est de 27,9 ± 0,6 s chez les sujets sédentaires maigres, alors qu'il est de 36,5 ± 2,4 s chez les patients diabétiques de type 2 (DT2). Ainsi, en supposant une puissance de 100 % et α = 0,05, 3 sujets dans chaque groupe sont nécessaires pour montrer une différence entre les volontaires sains et la cohorte potentiellement fatiguée comme les patients atteints de DT2.
4. Résistance anabolique : Par ailleurs, nos travaux récents sur la résistance anabolique ont déjà montré des différences significatives de qualité musculaire entre CD et volontaires sains (différence significative observée n=5 patients). Le pourcentage de fatigue de l'avant-bras dans le bras dominant est de 26,75 % ± 11,1 et 18,3 ± 7,8 chez le CD et les témoins, respectivement. En supposant une puissance de 80 % et α = 0,05, 11 sujets sont nécessaires dans chaque bras.
5. IRM : Il n'est pas possible d'alimenter cette étude IRM exacte car les données pilotes de ces cohortes de MII n'ont pas été recueillies. Or, les investigateurs ont précédemment montré que la perfusion cérébrale chez les jeunes augmentait de 18±6% pour 30% de VO2max lors d'un test d'aptitude cardiorespiratoire. Alors que chez les personnes âgées, elle n'augmente que de 3±4 %. En supposant une puissance de 100 % et α = 0,05, 10 sujets dans chaque groupe sont nécessaires pour montrer une différence significative entre des volontaires sains (jeunes) et une cohorte potentiellement fatiguée (personnes âgées). De plus, pour l'analyse IRMf BOLD, on considère généralement qu'un minimum de 12 sujets est nécessaire dans chaque cohorte, avec une sensibilité améliorée des scanners IRM (et donc un rapport signal/bruit temporel plus élevé permettant désormais d'améliorer les analyses individuelles des sujets.

Pour les raisons ci-dessus, les enquêteurs estiment que 16 sujets dans chaque groupe (CD fatigué, CD non fatigué et volontaires sains) suffiront pour montrer une différence dans nos critères d'évaluation objectifs choisis.

Analyse des données La fatigue sera mesurée comme la diminution du développement du couple de pointe sur 20 extensions isocinétiques du genou comme décrit ci-dessus. Le taux de resynthèse de la PCr et l'extraction fractionnelle d'oxygène du cerveau seront les principaux critères d'évaluation des objectifs 2 et 3.

Les données MRS 31P seront analysées à l'aide d'un logiciel RMN standard (logiciel jMRUI pour le MRS clinique et biomédical). Précisément, tous les spectres de la série temporelle seront apodisés (forme lorentzienne 15-20 Hz). A partir de ces spectres, les intensités de signal de 5 pics seront déterminées après mise en forme des raies. Le pH sera déterminé avant et à la fin du protocole d'exercice en mesurant le décalage de fréquence entre le PCr et le Pi, tandis que le code écrit en interne dans MATLAB (MathWorks Inc., Matrix House, Cambridge, Royaume-Uni) sera utilisé pour d'autres calculs du taux de récupération de PCr. Dans ce cas, les intensités de surface de pic du pic PCr de jMRUI seront utilisées comme entrée dans le script pour ajuster les cours temporels des données à l'aide d'une fonction mono-exponentielle : PCr (t) = PCr (t0) + C (1 - e-t/ τ); avec PCr étant le niveau d'intensité du pic PCr, C une constante, τ [s] la constante de vitesse pour la récupération PCr, et t [s] temps, commençant à la fin du protocole d'exercice (t0). La reproductibilité des mesures 31P MRS de l'énergétique musculaire a été récemment évaluée chez l'homme entraîné et montre que le coefficient de variation pendant l'exercice (27%) et au repos (8%) était relativement faible, et la différence était détectable avec 15 volontaires. Cela confirme que l'approche 31P MRS fournit des mesures reproductibles et expérimentalement utiles du taux de resynthèse de la PCr dans le muscle squelettique humain.

Les données d'IRM BOLD seront analysées à l'aide de progiciels de neuroimagerie standard (cartographie paramétrique statistique (SPM) ; Wellcome Department of Imaging Neuroscience et le logiciel FMRIB Software Library. Les images seront corrigées en mouvement et normalisées selon un modèle standard de l'Institut neurologique de Montréal pour faciliter la moyenne inter-participants. Pour toutes les acquisitions de données, les enquêteurs enregistreront le vectocardiogramme (VCG) et le mouvement respiratoire pour permettre aux données d'être corrigées du bruit physiologique. Des vecteurs de contraste seront formés pour identifier la réponse du SNC au stimulus d'exercice. Les chercheurs formeront des cartes statistiques des régions du cerveau qui montrent une diminution/augmentation du signal BOLD suite à l'intervention d'exercice. Ces cartes statistiques seront utilisées dans les contrastes par intervention et entre les groupes de participants. Les résultats seront regroupés dans un deuxième niveau, une analyse de groupe à effets aléatoires (RFX) et des zones cérébrales actives affichées à un taux de fausses découvertes avec probabilité corrigée P < 0,05, k > 5. Ces analyses ont été préalablement réalisées et publiées par notre groupe. Les données ASL seront corrigées du mouvement et modélisées pour quantifier la perfusion en ml/100g/min, et les mesures de perfusion globales et régionales comparées avant et pendant l'intervention d'exercice. Les données TRUST seront utilisées pour calculer l'extraction fractionnelle d'oxygène avant et pendant l'intervention d'exercice. Les données seront présentées sous forme de moyenne +/- erreur standard de la moyenne (SEM). Les comparaisons binaires seront effectuées par des tests t tandis que les comparaisons multiples seront effectuées avec une analyse de variance avec une correction de Bonferroni post-hoc entre les 3 groupes. Les effets des cytokines, de la vitamine D et de la durée de la maladie seront étudiés par un coefficient de corrélation et une analyse multivariée post-hoc.

Les chercheurs stratifieront les sujets en fonction des mesures quantitatives des résultats : taux de resynthèse de la PCr, forme cardiorespiratoire mesurée par VO2max, baisse de la production musculaire et modification de la perfusion régionale et de l'extraction fractionnelle d'oxygène cérébral, quel que soit leur état de fatigue. Cela nous aidera à comprendre quelles altérations de la physiologie et du métabolisme sont les mieux associées à des symptômes de fatigue spécifiques. Cela permettra une quantification objective d'un seuil subjectif pour l'échelle IBD Fatigue, ce qui permettra de mieux définir la fatigue.