Ikke-invasive tilgange til at identificere årsagen til træthed hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom. (IBD Fatigue)

Baggrundsinformation Inflammatorisk tarmsygdom (IBD) træthed er, med diarré, det mest almindelige medicinske symptom hos patienter med aktiv Crohns sygdom (CD) og den næsthyppigste klage efter artralgi hos CD-patienter i remission. IBD-prioriteringspartnerskabet mellem James Lind Alliance og British Society of Gastroenterology har fremhævet, at IBD-træthed er en top 10 britiske forskningsprioritet.

Forekomsten af ​​træthed varierer fra 41-48%, når den er i remission, stigende op til 86%, når sygdommen er aktiv. Kronisk træthed er forbundet med en forringet sundhedsrelateret livskvalitet ved IBD og en nedsat fysisk aktivitet, som i pædiatriske årgange spiller en stor rolle for normal vækstudvikling. I mangel af reversible kliniske årsager som anæmi, inflammatorisk belastning eller næringsstofmangel er det endnu uklart, hvad der forårsager træthed hos disse patienter. Nuværende tilgange er begrænsede til at give ledetråde til potentielle terapeutiske tilgange eller nøjagtig klinisk evaluering for CD-patienter. Dette skyldes sandsynligvis en mangel på en multikomponent tilgang og dårlig metodisk følsomhed og pålidelighed ved vurdering af træthed. Et multidimensionelt koncept af fysiske, kognitive og affektive komponenter er blevet foreslået for IBD-træthed. Alligevel er det stadig uklart, hvordan man behandler IBD-træthed. Træningsterapi, psykosociale interventioner og løsningsfokuseret terapi er alle foreslået som behandlingsmuligheder, men ingen har vist sig at være overbevisende effektive.

Træthed opstår fra perifere og centrale processer, som begge er lige vigtige. Mens perifer træthed tilskrives muskel ætiologi, er central træthed en progressiv træningsinduceret reduktion i frivillig aktivering af musklen på grund af svigt i centralnervesystemet (CNS). Nuværende tilgange har været begrænsede med hensyn til at undlade at kvantificere perifer træthed tilstrækkeligt på muskelniveau og central træthed på niveau af CNS.

Perifer træthed: behovet for muskelaktivitet

Fysisk træthed er forbundet med nedsat muskelmasse og kvalitet (sarkopeni) og dermed nedsat muskelfunktion. Driverne til muskelmassetab omfatter fysisk inaktivitet og anabolsk modstand, som i vid udstrækning sløver den stimulerende effekt af proteinernæring på muskelproteinsyntesen. I overensstemmelse hermed viser patienter med aktiv CD et signifikant fald i ekspression af hypertrofi skeletmuskulatur signalveje, men ingen ændringer i ekspressionen af ​​atrofi signaler.

Dårlig muskelkvalitet er en vigtig årsag til metabolisk dysfunktion, der ofte overses som en årsag til perifer træthed. I foreløbige upublicerede data har efterforskerne for første gang vist, at skeletmuskulatur hos patienter med aktiv CD udviser sløvet glukoseoptagelse som reaktion på glukosefodring, hvilket tyder på nedsat muskelmetabolisk kvalitet hos CD-patienter.

Hos trætte IBD-personer ses mellemstore til store effektstørrelser for nedsat aerob kondition (VO2max), muskelstyrke og fysisk aktivitet hos forsøgspersoner med træthed sammenlignet med forsøgspersoner uden rapporteret træthedshistorie og den normale befolkning. Fysisk inaktivitet ved hvilende CD-sygdom kunne være en forklaring, der understøtter disse observationer, hvilket peger på, at inaktivitet sekundært til sygdomsbyrden er ætiologien til træthed ved CD, meget som ved kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). Fysisk inaktivitet er allerede blevet vist i CD i både pædiatriske og voksne kohorter og har været signifikant korreleret til sygdomsaktivitet, men er stadig udbredt i remission. Selvom dette kan antyde cirkularitet i trætheds ætiologi i forbindelse med fysisk inaktivitet, er det usandsynligt, at disse to faktorer har en simpel direkte årsag og virkning sammenhæng. Faktisk, når sædvanlig fysisk aktivitet matches mellem frivillige, er skeletmuskeltræthed stadig mest udbredt i CD, og ​​overvejende hos de forsøgspersoner, der klager over træthed. Samlet set indikerer disse data, at både reduceret kardio-respiratorisk kondition og perifer muskeldekonditionering (muligvis forbundet med reduceret muskelmitokondriel tæthed) bidrager til tidlig træthedsudvikling hos IBD-patienter, der rapporterer symptomer på træthed.

Central træthed: behovet for cardio-respiratorisk regulering

Skeletmuskulatur, det cardio-respiratoriske system og CNS er indbyrdes forbundet. I foreløbige data er det for første gang vist, at det er muligt at vurdere ændring af hjerneperfusion (eller cerebral blodgennemstrømning; CBF), en indirekte måling af hæmodynamisk måling af hjernens neuronal aktivitet, ved hjælp af funktionelle MR-teknikker, ift. nedsat kardiovaskulær kondition med alderen. Disse data har vist, at CBF målt direkte ved hjælp af arteriel spin-mærkning (ASL) eller indirekte ved hjælp af blod-ilt-niveauafhængig (BOLD) blev reduceret hos ældre mennesker med nedsat kardiorespiratorisk kondition, og som sandsynligvis er mere trætte end unge frivillige. Dette tyder på, at koblingen mellem CBF og hjerneaktivitet kan moduleres af hjerteoutput og dermed manipuleres til at forbedre hjernefunktionen forbundet med central træthed hos CD-patienter.

Dette fremhæver potentialet ved ikke-invasive funktionelle hjerne-MR-teknikker til at bestemme effekten af ​​hjerneperfusion under træning på central træthed hos CD-patienter. Desuden kunne disse kvantitative tilgange bruges til at bestemme, om forbedringer i kardiovaskulær kondition og passende downstream-motion eller farmakologiske indgreb kan ændre central træthed.

1.Mål og formål med den foreslåede undersøgelse

Hypotese: Forskerne antager, at ætiologien til IBD-træthed kollektivt ligger i perifer muskeldekonditionering og central træthed i hjernen, hvor sidstnævnte er sekundært til en reduktion i kardio-respiratorisk kondition og/eller hjerteoutput, således at både central og perifer træthed bidrager til træthed udvikling i IBD.

Mål:

For at adressere denne hypotese, sigter efterforskerne på at rekruttere en kohorte af trætte og ikke-trætte CD-patienter i remission og alders-, køn-muskelmasse- og fysisk aktivitetsmatchede raske frivillige. Træthedssymptomer vil blive defineret gennem relevante spørgeskemaer ved screening. Efterforskerne vil efterfølgende objektivt kvantificere knæekstensorernes muskelstyrke under en maksimal frivillig isometrisk kontraktion og træthedsudvikling i quadriceps muskelgruppen. Sidstnævnte vil blive defineret som tabet i muskel peak-moment udvikling over 20 på hinanden følgende isokinetiske knæ-ekstensions. Perifere (muskel) og centrale (CNS) roller i træthedsætiologi vil blive undersøgt. Perifer muskeldekonditionering vil blive undersøgt ved at kvantificere muskel phosphocreatin (PCr) re-syntese under restitution fra træning ved hjælp af 31phosphorous MRS, mens potentialet for central træthed vil blive undersøgt gennem forskellige målinger af CNS perfusion og fraktioneret hjerneiltekstraktion ved hjælp af MRI.

Detaljeret plan for undersøgelse og videnskabelige procedurer/metoder

Efterforskerne sigter mod at rekruttere 32 patienter med CD i remission, med og uden en historie med IBD-træthed (n=16 for IBD-træthedskohorte og n=16 for ingen IBD-træthedskohorte) inden for 36 måneder. Disse kohorter vil blive sammenlignet med 16 alders-, køn-muskelmasse- og fysisk aktivitet-matchede sunde kontroller (fra vores eksisterende Nottingham Digestive Diseases Biomedical Research Unit og MRC/ARUK-databaser) for at gennemgå den eksperimentelle protokol skitseret nedenfor. Efterforskerne vil specifikt matche for fysisk aktivitet for at undersøge dens potentielle primære effekt på træthed.

Mål 1 (Dag 1): At bestemme muskelstyrke, træthed og kardiorespiratorisk kondition.

Efter samtykke vil CD og raske matchede kontrolfrivillige udføre 3 maksimale isometriske knæforlængelser af quadriceps muskelgruppen (hver adskilt af 30s) for at bestemme muskelstyrken. Efter dette vil frivillige udføre 20 maksimale enkeltbensknæforlængelser på et Cybex isokinetisk dynomometer (Cybex Norm, USA) ved en konstant vinkelhastighed på 90 grader pr. sekund for at bestemme udviklingen af ​​muskelmoment. Hver maksimal frivillig kontraktion påbegyndes fra en position på 90 graders knæfleksion og fortsættes til punktet med fuld knæudvidelse. Efter hver kontraktion vil benet blive sat passivt tilbage til startpositionen (ca. 1,1 s), hvorfra den næste kontraktion straks påbegyndes. Resultatmålet og guldstandarddefinitionen af ​​træthed i dette mål vil blive defineret som faldet i spidsmomentgenerering for hver kontraktion over de 20 knæforlængelser. Maksimale frivillige kontraktioner ved denne hastighed har tidligere vist sig at resultere i rekruttering af både type I og type II muskelfibre i quadriceps muskelgruppen. 30 minutter senere vil frivillige gennemgå en kontinuerlig, trinvis, liggende træningstest ved hjælp af et MR-kompatibelt step-ergometer (Ergospect diagnostisk pedal). Træningen vil begynde med en lav arbejdsbelastning, som vil stige hvert 3. minut for at bestemme maksimal VO2 under liggende træning ved hjælp af online analyse af udløbet gas (Cosmed, Rom, Italien). Kuldioxid (CO2) produktion og ilt (O2) forbrug vil blive målt gennem hele testen og brugt til at måle maksimal iltoptagelse og respiratorisk udvekslingsforhold (RER). Disse data vil blive normaliseret til kropssammensætning målt ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DEXA; Lunar Prodigy, GE Medical Systems, Bucks, UK) og vil give et guldstandardmål for kardiorespiratorisk (eller aerob) kondition.

Mål 2 (Dag 2): At bestemme hjerneperfusion og central træthed.

For nylig har forskerne i samarbejde med forskere ved Sir Peter Mansfield Imaging Center ved University of Nottingham udviklet en protokol til at kvantificere den kortikale vaskulære respons på træning hos frivillige og dens modulation i aldring og kardiorespiratorisk fitness. Her vil den samme tilgang blive brugt til at vurdere kortikal vaskulær respons på træning i hjerneregionerne forbundet med central træthed hos CD-patienter.

For at studere denne mekanisme hos CD-patienter foreslår efterforskerne at måle hjertevolumen og cerebral og regional perfusion ved hjælp af Blood-Oxygen-niveauafhængige (BOLD) målinger og arteriel spin-mærkning (ASL)-MRI samt fraktioneret oxygenekstraktion ved hjælp af TRUST-MRI under liggende træning af quadriceps med det MR-kompatible ergometer (Ergospect diagnostic pedal) ved givne værdier af relativ VO2max (som målt i mål 1).

Denne multimodale tilgang vil bestemme en potentiel afkobling mellem hjerneperfusion og neuronal aktivitet og rollen af ​​central hypoxæmi i central træthed hos IBD-patienter sammenlignet med raske kontroller. Desuden vil disse data være korreleret til kardiorespiratorisk kondition, muskelstyrke og træthed og vil bestemme den fremherskende rolle af centrale processer i træthed hos IBD-patienter. Hvis disse hjernevaskulære mål er forbundet med træthedsudvikling, så kunne dette indeks for neurovaskulær kobling drage fordel af træningstræning på samme måde som muskelvæv.

Mål 3 (dag 2): At bestemme muskeldekonditionering.

For at opretholde energi (ATP) under træning, regulerer skeletmuskulaturen oxidativ (mitokondriel) og ikke-mitokondriel produktion af ATP. Hos raske individer er det relative bidrag fra ikke-mitokondriel ATP-produktion til den samlede energiproduktion generelt dikteret af træningsintensiteten, som bestemmer omfanget af akkumulering af metaboliske biprodukter, der er direkte forbundet med muskelubehag og træthed. I sygdomstilstande er forværret træthed og muskelsmerter blevet tilskrevet nedsat muskelblodgennemstrømning og/eller nedsat mitokondriel masse.

For at adskille disse to processer hos CD-patienter vil lemmernes blodgennemstrømning blive lukket med en manchet, mens deltagerne udfører gentagne plantarfleksionsøvelser i en MR-scanner. Dette vil køre PCr, (den tilgængelige reserve af ATP) til nul. Specifikt vil deltagere med en underekstremitetsmanchet udføre 30 sammentrækninger over en 5-minutters periode ved hjælp af et MR-kompatibelt ergometer. Når manchetten er fjernet, vil de gennemgå ikke-invasive og veletablerede in vivo 31P magnetisk resonans (31P MRS) målinger på gastrocnemius for at bestemme PCr-gensyntesehastigheden under restitution i hvile. 31P MRS-data vil blive gennemsnittet, behandlet og kvantificeret ved hjælp af interne metoder.

Da hastigheden af ​​PCr-gensyntese er direkte proportional med mitokondriel masse, og ilttilførsel ikke er begrænsende under træningsrestitution, vil dette give os mulighed for at måle muskelmetabolisk dekonditionering in vivo.

Prøvestørrelse

1. Kardiorespiratorisk kondition: Efterforskerne har tidligere vist, at VO2max for en rask frivillig er 3,65 (0,5) L/min, mens VO2max for en træt IBD-patient er 1,99 (0,44) L/min, og en ikke-træt patient er 2,43 (0,75) ) L/min. Hvis man antager en styrke på 80 % og α=0,05, er der behov for 6 forsøgspersoner i hver gruppe for at vise en signifikant forskel mellem de raske frivillige og den ikke-trætte kohorte, og 13 patienter i hver gruppe er nødvendige for at vise en forskel mellem de 2 CD kohorter.
2. Muskeltræthed: Peak muscle Torque extension 180⁰/s (Nm) er lavere hos trætte IBD vs ikke-trætte IBD-patienter (henholdsvis 60,73 vs 73,5, SD 12,3). Hvis man antager en styrke på 90 % og α=0,05, kræves der 16 CD-personer i hver gruppe for at vise en forskel mellem trætte og ikke-trætte CD-kohorter. Det er vigtigt, at hastigheden af ​​muskeltræthed (defineret som gradienten af ​​kraftfald fra gentagelse 2 til 30 af en træningsprotokol) er signifikant større hos CD end raske frivillige (5,2 Nm/min vs. 1,3 Nm/min, SD 3. I dette tilfælde , hvis man antager en styrke på 90 % og α=0,05, kræves der 11 forsøgspersoner i hver gruppe for at vise en forskel mellem CD og raske frivillige.
3. Muskelkonditionering: nyere undersøgelser har vist, at Pcr-gensyntesehastigheden er 27,9 ± 0,6 s hos magre stillesiddende personer, mens den er 36,5 ± 2,4 s hos type 2-diabetes mellitus-patienter (T2DM). Hvis man antager en styrke på 100 % og α=0,05, kræves der således 3 forsøgspersoner i hver gruppe for at vise en forskel mellem raske frivillige og potentielt trætte kohorte såsom T2DM-patienter.
4. Anabolsk resistens: Desuden har vores seneste arbejde med anabolsk resistens allerede vist signifikante forskelle i muskelkvalitet mellem CD og raske frivillige (signifikant forskel observeret n=5 patienter). Den procentvise underarmstræthed i den dominerende arm er 26,75%±11,1 og 18,3±7,8 i henholdsvis CD og kontroller. Hvis man antager en styrke på 80 % og α=0,05, skal der 11 forsøgspersoner i hver arm.
5. MR: Det er ikke muligt at drive denne nøjagtige MR-undersøgelse, da pilotdata i disse IBD-kohorter ikke er blevet indsamlet. Forskerne har dog tidligere vist, at hjerneperfusion hos unge stiger med 18±6 % for 30 % VO2max under en kardiorespiratorisk konditionstest. Mens den hos ældre kun stiger med 3±4 %. Hvis man antager en styrke på 100 % og α=0,05, kræves der 10 forsøgspersoner i hver gruppe for at vise en signifikant forskel mellem raske frivillige (unge) og en potentielt træt kohorte (ældre). Yderligere, til fMRI BOLD-analyse anses det generelt for, at der er behov for et minimum af 12 forsøgspersoner i hver kohorte, med forbedret følsomhed af MR-scannere (og dermed højere tidsmæssigt signal-til-støj-forhold (SNR), der nu tillader forbedrede individuelle emneanalyser).

Af ovenstående grunde mener efterforskerne, at 16 forsøgspersoner i hver gruppe (trætte CD, ikke-trætte CD og raske frivillige) vil være tilstrækkelig til at vise en forskel i vores valgte objektive endepunkter.

Dataanalyse Træthed vil blive målt som faldet i topmomentudvikling over 20 isokinetiske knæforlængelser som beskrevet ovenfor. PCr-gensyntesehastighed og fraktioneret hjerneiltekstraktion vil være de primære endepunkter i mål 2 og 3.

31P MRS-data vil blive analyseret ved hjælp af standard NMR-software (jMRUI-software til klinisk og biomedicinsk MRS). Helt præcist vil alle spektre fra tidsserien blive apodiseret (15-20 Hz Lorentziansk form). Fra disse spektre vil signalintensiteterne af 5 toppe blive bestemt efter linjeformning. pH vil blive bestemt før og ved slutningen af ​​træningsprotokollen ved at måle frekvensskiftet mellem PCr og Pi, mens intern skrevet kode i MATLAB (MathWorks Inc., Matrix House, Cambridge, UK) vil blive brugt til yderligere beregninger af PCr-genvindingshastigheden. I dette tilfælde vil spidsarealintensiteter af PCr-toppen fra jMRUI blive brugt som input i scriptet for at passe til datatidsforløbene ved hjælp af en mono-eksponentiel funktion: PCr (t) = PCr (t0) + C (1 - e-t/ τ); hvor PCr er intensitetsniveauet for PCr-toppen, C en konstant, τ [s] hastighedskonstanten for PCr-restitution og t [s] tid, startende ved slutningen af ​​træningsprotokollen (t0). Reproducerbarheden af ​​31P MRS målinger af muskelenergi er for nylig blevet evalueret hos trænede mennesker og viser, at variationskoefficienten under træning (27 %) og i hvile (8 %) var relativt lav, og forskellen kunne påvises hos 15 frivillige. Dette bekræfter, at 31P MRS-tilgangen giver reproducerbare og eksperimentelt nyttige mål for PCr-gensyntesehastigheden i human skeletmuskulatur.

BOLD MRI-data vil blive analyseret ved hjælp af standard neuroimaging-pakker (Statistical Parametric Mapping (SPM); Wellcome Department of Imaging Neuroscience og FMRIB Software Library-software. Billeder vil blive bevægelseskorrigeret, normaliseret til en standard Montreal Neurological Institute-skabelon for at lette inter-deltagere gennemsnit. For alle dataindsamlinger vil efterforskerne registrere vektokardiogrammet (VCG) og respiratoriske bevægelser for at tillade data at blive korrigeret for fysiologisk støj. Kontrastvektorer vil blive dannet for at identificere CNS-responset på træningsstimulus. Efterforskerne vil danne statistiske kort over de hjerneregioner, som viser et fald/forøgelse i BOLD-signal efter træningsinterventionen. Disse statistiske kort vil blive brugt i kontraster ved intervention og mellem deltagergrupper. Resultaterne vil blive samlet i et andet niveau, tilfældig effektgruppeanalyse (RFX) og aktive hjerneområder vises med en falsk opdagelsesrate korrigeret sandsynlighed P < 0,05, k > 5. Disse analyser er tidligere udført og offentliggjort af vores gruppe. ASL-data vil blive bevægelseskorrigeret og modelleret til at kvantificere perfusion i ml/100g/min, og globale og regionale perfusionsmål sammenlignes før og under træningsinterventionen. TRUST-data vil blive brugt til at beregne fraktioneret iltekstraktion før og under træningsintervention. Data vil blive præsenteret som middel +/- standardfejl af middelværdien (SEM). Binære sammenligninger vil blive udført ved t-test, mens flere sammenligninger vil blive udført med en variansanalyse med en post-hoc Bonferroni korrektion mellem de 3 grupper. Virkningerne af cytokiner, D-vitamin og sygdomsvarighed vil blive undersøgt gennem en korrelationskoefficient og post-hoc multivariat analyse.

Forskerne vil stratificere forsøgspersoner baseret på de kvantitative udfaldsmål: PCr-gensyntesehastighed, kardiorespiratorisk kondition målt gennem VO2max, fald i muskeloutput og ændring i regional perfusion og fraktioneret hjerneiltudvinding uanset deres træthedsstatus. Dette vil hjælpe vores forståelse af, hvilke ændringer i fysiologi og stofskifte, der bedst er forbundet med specifikke træthedssymptomer. Dette vil tillade objektiv kvantificering af en subjektiv afskæring for IBD Fatigue-skalaen, og derved bedre definere træthed.