폐색전증(Post-PE)에서 흡입된 산화질소(iNO)

배경:

급성 폐색전증(PE) 후 최대 1/3의 환자에서 지속적인 호흡곤란(호흡곤란), 운동 능력 장애 및 삶의 질 저하를 특징으로 하는 PE 후 증후군이 발생합니다. 포스트 PE 증후군[만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH)]의 가장 심각한 증상에 대한 치료법이 존재하지만 대부분의 환자에게 증상을 감소시키는 이용 가능한 질병 특이적 치료법은 없습니다. 예비 연구에서 PE 후 증후군의 운동성 호흡곤란이 횡격막에 대한 흡기 신경 드라이브(IND) 증가와 밀접한 관련이 있음이 관찰되었습니다. 높은 IND는 이산화탄소 배출에 대한 환기의 비율(VE/VCO2)로 측정된 환기 비효율 증가의 부정적인 영향으로 인해 골수 제어 센터의 화학 자극 증가를 나타냅니다. 파일럿 연구에서 PE 후 그룹의 운동 중 증가된 IND는 휴식 시 측정 가능한 폐 고혈압 또는 활동성 저산소혈증이 없음에도 불구하고 존재했으며 증가된 VE/VCO2와 관련이 있었습니다. 포스트 PE 증후군에서 운동 중 증가된 VE/VCO2 및 IND에 대한 기본 메커니즘은 현재 명확하지 않습니다. 더욱이 운동 중 증가된 VE/VCO2에 대한 변화된 화학민감성을 포함하여 호흡 조절기에 의한 적응 변화의 기여도는 결정되지 않았습니다. 그러나 현재까지의 실험을 기반으로 연구자들은 폐 미세혈관 이상과 폐 모세혈관의 저관류가 잠재적으로 중요한 병태생리학적 메커니즘이라고 제안합니다. 따라서, 현재 적용의 목적은 이러한 환자들에게 존재하는 가역적 혈관 기능 장애의 정도를 결정하고 흡입된 선택적 폐 혈관 확장제에 따른 개선된 폐 가스 교환이 IND 및 활동성 호흡 곤란 강도를 감소시킬 것이라는 가설을 테스트하는 것입니다. 연구자들은 호흡곤란 강도, IND 및 운동에 대한 생리학적 반응에 대한 흡입된 산화질소(iNO)의 효과에 대한 전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구를 수행하여 NO 경로에 작용하는 요법이 감소시킬 수 있는지 여부를 결정할 계획입니다. PE 후 증후군에서 호흡곤란 및 운동 능력을 향상시킵니다.

포스트 PE 증후군은 폐고혈압이 있는 폐동맥의 혈전성 폐색으로 정의되는 CTEPH를 발병하는 소수의 환자를 포함합니다. PE-후 증후군에는 또한 폐고혈압 없이 폐동맥 폐색이 있는 만성 혈전색전성 질환(CTED) 환자와 명확한 혈전성 폐색 또는 폐고혈압 없이 지속적인 증상이 있는 환자의 PE-관련 호흡곤란이 포함됩니다.

PE 후 증후군에서 운동에 대한 생리학적 반응:

심폐 운동 검사(CPET)는 PE 후 CTEPH 및 상태 악화를 식별하는 데 임상적으로 유용합니다. CTEPH의 운동 반응에는 증가된 환기(VE), 사강(관류가 없는 폐포 환기 영역), VE/VCO2 및 감소된 최대 산소 섭취량(VO2)이 포함됩니다. 환기 비효율은 CTED에서 증가하고 평균 폐동맥압(mPAP)/심박출량(CO) 기울기 및 생리학적 데드 스페이스 증가와 상관관계가 있습니다.

증가된 호흡곤란과 비정상적인 운동 반응에도 불구하고, PE 후 증후군에서 호흡곤란의 상세한 신경생리학적 기전은 수행되지 않았습니다. 따라서, 우리의 최근 연구는 운동성 호흡곤란이 휴식 폐고혈압이 없는 포스트 PE 환자에서 증가하고(부록 I: 그림 1A) IND의 크기와 높은 상관관계가 있음을 처음으로 입증했습니다(r=0.761, p<0.01) (그림 1B), 현저한 저산소혈증이 없는 경우 운동 중 환기 수요 증가(그림 1C)에 이차적입니다(그림 1D). 현재 연구는 독립 변수(VE/VCO2)의 선택적 약리학적 조작에 의해 높은 IND와 높은 VE/VCO2 사이의 연관성 강도를 테스트함으로써 이전 작업을 확장합니다.

CTEPH 요법을 PE 후 증후군으로 확장:

CTEPH는 폐동맥 트리 내의 이중 혈관 이상을 특징으로 합니다: 큰 폐동맥의 조직화된 혈전색전 물질과 내막 비후 및 리모델링을 동반한 작은 폐동맥의 이차성 혈관병증. 수술적 폐동맥내막절제술(PEA)은 CTEPH에서 근위 폐동맥 폐쇄를 성공적으로 표적으로 삼아 사강 감소, 증상 및 생존율 증가와 함께 CTED로 확장되었습니다. 그러나 PEA는 수술 전후 환자의 최대 40%에서 발생하는 합병증의 위험이 있습니다.

만성 색전으로 막힌 부위에서 막히지 않은 혈관으로의 혈류 방향 전환을 포함하여 CTEPH에서 소혈관 혈관병증을 유발하는 여러 요인이 폐동맥 리모델링에 기여하고 내인성 NO 생성을 변경합니다. 내인성 NO는 혈관 내피세포에서 합성되어 혈관 평활근으로 확산되어 수용성 구아닐산 시클라제를 활성화시켜 평활근 이완을 유도합니다. 수용성 구아닐레이트 시클라제 자극제인 리오시구아트를 사용한 작동 불능 또는 지속성 CTEPH에서의 의학적 치료는 평활근 이완을 촉진하는 이 경로에 작용하여 운동 능력을 개선하고 폐혈관 저항(PVR)을 감소시킵니다. 투여 후 헴 모이어티에 의한 신속한 불활성화로 인해 iNO는 폐 맥관 구조에 단독으로 작용합니다.

오른쪽 심장 카테터 삽입 동안 iNO는 폐고혈압에 대한 급성 혈관 반응성 검사에 사용됩니다. iNO는 급성 폐색전증의 동물 모델에서 PVR 및 mPAP를 감소시키고 심초음파에서 개선된 잔류 용적(RV) 기능을 가진 인간의 중간 위험 급성 PE에서 보조 요법으로 사용되었습니다. 최근 연구에서는 iNO가 가벼운 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에서 환기 효율(낮은 VE/VCO2)과 운동 능력(VO2peak)을 개선한 것으로 나타났습니다(검토 중인 원고). 급성 PE에서의 iNO 및 CTEPH에서의 혈관확장제의 효과가 연구되었지만, CTED에서의 운동에 대한 생리학적 반응의 조작 및 iNO에 의한 PE-후 관련 호흡곤란에 대한 우리의 지식 조작은 이전에 수행되지 않았습니다.

연구의 중요성:

CTEPH 이외의 포스트-PE 증후군에서 폐동맥 미세혈관병증 및 혈관 기능장애의 정도는 진행 중인 연구 분야입니다. CTED 및 PE 관련 호흡곤란에서 운동에 대한 생리학적 반응의 일반적인 패턴은 사강 증가로 인한 환기 비효율이 PE 후 증후군의 스펙트럼 전반에 걸쳐 증가된 IND 및 운동성 호흡곤란에 역할을 한다는 것을 시사합니다. 폐 혈류를 개선하고 iNO로 데드 스페이스를 줄이기 위한 폐 미세혈관의 표적 조작은 PE 후 환자에서 호흡곤란의 메커니즘과 그 완화를 평가할 수 있게 합니다. iNO에 대한 긍정적인 반응은 이 집단에서 NO 경로에 작용하는 의료 요법의 임상적 평가를 위한 생리학적 근거를 제공할 것입니다.

이 제안된 연구는 심초음파로 운동하는 동안 폐혈관 혈역학을 평가하기 위한 새로운 생리학적 연구를 위한 단계를 설정할 것입니다.

시험 목표:

1차: 호흡곤란 강도(10점 보그 호흡곤란 지수로 측정) 및 휴식, 등시 및 운동 종료 시 횡격막 활성화(EMGdi/EMGdi 최대)에 의한 흡기 신경 구동(IND)에 대한 흡입된 산화질소와 위약의 급성 효과를 비교하기 위해 심폐 운동 테스트 중(사이클 에르고미터).

이차: 심폐 운동 테스트(주기 에르고미터) 동안 폐 용적, VE/VCO2 최저점, 휴식 시 동적 호흡 역학, 등시간 및 운동 종료에 대한 흡입된 산화질소와 위약의 급성 효과를 비교하기 위해.

가설:

다음 가설이 시험될 것이다 1) 흡입된 산화질소의 급성 투여(위약과 비교)는 감소된 VE/VCO2 nadir, IND, 호흡곤란, 및 CTED 또는 post-PE 증후군을 가진 환자의 운동 지구력 시간 증가와 연관될 것이다. 흡입된 혈관확장제에 따른 감소된 환기 요구량 및 호흡 패턴 변경은 운동에 대한 기계적 제한의 시작 지연과 관련될 것입니다.