Inhaleret nitrogenoxid (iNO) i post-lungeemboli (post-PE)

Baggrund:

Efter akut lungeemboli (PE) udvikler op til en tredjedel af patienterne post-PE-syndrom karakteriseret ved vedvarende åndenød (dyspnø), nedsat træningskapacitet og nedsat livskvalitet. Selvom der findes terapier for den mest alvorlige manifestation af post-PE-syndromet [kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH)] - er der for de fleste patienter ingen tilgængelige sygdomsspecifikke terapier, der reducerer symptomer. I en foreløbig undersøgelse blev det observeret, at anstrengelsesdyspnø i post-PE syndrom var stærkt forbundet med øget inspiratorisk neural drift (IND) til mellemgulvet. Høj IND repræsenterer øget kemo-stimulering af medullære kontrolcentre på grund af de negative virkninger af øget ventilatorisk ineffektivitet målt som forholdet mellem ventilation og kuldioxid output (VE/VCO2). I et pilotstudie var øget IND under træning i post-PE-gruppen til stede på trods af fravær af målbar pulmonal hypertension i hvile eller anstrengelseshypoxæmi og var forbundet med øget VE/VCO2. Den underliggende mekanisme for øget VE/VCO2 og IND under træning i post-PE syndrom er i øjeblikket uklar. Desuden er bidraget af adaptive ændringer fra respirationscontrolleren, herunder ændret kemosensitivitet, til øget VE/VCO2 under træning ikke blevet bestemt. Baseret på hidtidige eksperimenter foreslår forskerne, at pulmonale mikrovaskulære abnormiteter og hypoperfusion af pulmonale kapillærer potentielt er vigtige patofysiologiske mekanismer. Derfor er formålet med den aktuelle ansøgning at bestemme graden af ​​reversibel vaskulær dysfunktion, der eksisterer hos disse patienter, og at teste hypotesen om, at forbedret pulmonal gasudveksling efter en inhaleret selektiv pulmonal vasodilator vil reducere IND og anstrengelsesdyspnøintensitet. Forskerne planlægger at foretage en prospektiv, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af virkningerne af inhaleret nitrogenoxid (iNO) på dyspnøintensitet, IND og fysiologiske reaktioner på træning for at afgøre, om terapier, der virker på NO-vejen, kan reducere dyspnø og forbedre træningskapaciteten i post-PE syndromet.

Post-PE-syndromet omfatter den lille minoritet af patienter, der udvikler CTEPH, defineret som trombotisk okklusion af pulmonale arterier med pulmonal hypertension. Post-PE-syndromet omfatter også patienter med kronisk tromboembolisk sygdom (CTED) med obstruktion af pulmonale arterier i fravær af pulmonal hypertension og post-PE-relateret dyspnø hos patienter med vedvarende symptomer i fravær af tydelig trombotisk okklusion eller pulmonal hypertension.

Fysiologiske reaktioner på træning i post-PE-syndromet:

Kardiopulmonal træningstest (CPET) er klinisk nyttig til at identificere CTEPH og dekonditionering efter PE. Træningsreaktioner i CTEPH omfatter øget ventilation (VE), dead space (regioner med alveolær ventilation uden perfusion) og VE/VCO2 samt reduceret maksimal iltoptagelse (VO2). Ventilatorisk ineffektivitet er øget ved CTED og korreleret med øget middel pulmonal arterietryk (mPAP)/cardiac output (CO) hældning og fysiologisk dødrum.

På trods af øget dyspnø og unormale træningsreaktioner er der ikke foretaget detaljerede neurofysiologiske mekanismer for dyspnø i post-PE-syndromet. Derfor er vores nylige undersøgelse den første til at demonstrere, at anstrengelsesdyspnø er øget hos post-PE-patienter uden hvilende pulmonal hypertension (tillæg I: Figur 1A) og i høj grad korreleret med størrelsen af ​​IND (r=0,761, p<0,01) (figur 1B), sekundært til forhøjet respirationsbehov under træning (figur 1C) i fravær af signifikant hypoxæmi (figur 1D). Den nuværende undersøgelse udvider vores tidligere arbejde ved at teste styrken af ​​sammenhængen mellem høj IND og høj VE/VCO2 ved selektiv farmakologisk manipulation af den uafhængige variabel (VE/VCO2).

Udvidelse af CTEPH-terapier til post-PE-syndrom:

CTEPH er karakteriseret ved dobbelte vaskulære abnormiteter i lungearterietræet: organiseret tromboembolisk materiale i de store pulmonale arterier og en sekundær vaskulopati i de små pulmonale arterioler med intimal fortykkelse og remodellering. Kirurgisk pulmonal endarterektomi (PEA) retter sig succesfuldt mod proksimal lungearterieobstruktion i CTEPH med fald i dødt rum, symptomer og øget overlevelse og er blevet udvidet til CTED. PEA medfører imidlertid risiko for komplikationer, der opstår hos op til 40% af patienterne perioperativt.

Flere faktorer fører til vaskulopati i små kar i CTEPH, herunder omdirigering af blodgennemstrømningen fra områder, der er blokeret af kroniske embolier, til ikke-obstruerede kar, hvilket bidrager til pulmonal arteriole ombygning og ændring af endogen NO-produktion. Endogent NO syntetiseres af vaskulære endotelceller, diffunderer til vaskulær glat muskulatur for at aktivere opløselig guanylatcyclase og fører til glat muskelafslapning. Medicinsk behandling i inoperabel eller vedvarende CTEPH med Riociguat, en opløselig guanylatcyclase-stimulator, forbedrer træningskapaciteten og reducerer pulmonal vaskulær modstand (PVR) ved at virke i denne vej, der fremmer afslapning af glatte muskler. På grund af hurtig inaktivering af hæm-dele efter administration, virker iNO isoleret på pulmonalvaskulaturen.

Under kateterisering af højre hjerte bruges iNO til akut vasoreaktivitetstest for pulmonal hypertension. iNO reducerer PVR og mPAP i dyremodeller af akut lungeemboli og er blevet anvendt som supplerende terapi ved akut PE med mellemrisiko i mennesker med forbedret residual volume (RV) funktion på ekkokardiografi. Nyligt arbejde har vist, at iNO forbedrede ventilationseffektiviteten (lavere VE/VCO2) og træningskapaciteten (VO2peak) ved mild kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) (manuskript under gennemgang). Selvom iNO i akut PE og virkningen af ​​vasodilatorer i CTEPH er blevet undersøgt, er manipulation af de fysiologiske responser på træning i CTED og post-PE-relateret dyspnø med iNO ikke tidligere blevet foretaget.

Undersøgelsens betydning:

Graden af ​​pulmonal arteriole mikrovaskulopati og vaskulær dysfunktion i post-PE syndromet uden for CTEPH er et område af igangværende forskning. Det almindelige mønster af fysiologisk respons på træning ved CTED og post-PE-relateret dyspnø tyder på, at ventilatorisk ineffektivitet på grund af øget dødt rum spiller en rolle i øget IND og anstrengelsesdyspnø gennem hele spektret af post-PE-syndrom. Målrettet manipulation af den pulmonale mikrovaskulatur for at forbedre pulmonal blodgennemstrømning og reducere dødt rum med iNO vil give mulighed for vurdering af mekanismer for dyspnø og dens lindring hos post-PE-patienter. Et positivt svar på iNO vil give en fysiologisk begrundelse for klinisk vurdering af medicinske terapier, der virker på NO-vejen i denne population.

Denne foreslåede undersøgelse vil sætte scenen for nye fysiologiske undersøgelser for at evaluere pulmonal vaskulær hæmodynamik under træning med ekkokardiografi.

Forsøgsmål:

Primær: At sammenligne de akutte virkninger af inhaleret nitrogenoxid med placebo på dyspnøintensitet (målt ved 10-punkts Borg Dyspnø Index) og inspiratorisk neural drift (IND) ved diafragmaaktivering (EMGdi/EMGdi max) i hvile, isotid og sluttræning under kardiopulmonal træningstest (cyklusergometer).

Sekundært: At sammenligne de akutte effekter af inhaleret nitrogenoxid med placebo på lungevolumener, VE/VCO2 nadir og dynamisk respiratorisk mekanik i hvile, isotid og sluttræning under kardiopulmonal træningstest (cyklusergometer).

Hypotese:

Følgende hypotese vil blive testet 1) akut administration af inhaleret nitrogenoxid (sammenlignet med placebo) vil være forbundet med reduceret VE/VCO2 nadir, IND, dyspnø og øget træningsudholdenhedstid hos patienter med CTED eller post-PE syndrom. Det reducerede ventilationsbehov og ændringer i åndedrætsmønsteret efter inhaleret vasodilator vil være forbundet med forsinkelse i begyndelsen af ​​mekanisk begrænsning af træning.