Вдыхание оксида азота (iNO) при постлегочной эмболии (после ТЭЛА)

Фон:

После острой легочной эмболии (ТЭЛА) примерно у трети пациентов развивается постТЭЛА синдром, характеризующийся стойкой одышкой (одышкой), нарушением переносимости физических нагрузок и снижением качества жизни. Хотя существуют методы лечения наиболее тяжелых проявлений синдрома после ТЭЛА [хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)], для большинства пациентов не существует специфических методов лечения, уменьшающих симптомы. В предварительном исследовании было замечено, что одышка при физической нагрузке при синдроме после ТЭЛА была тесно связана с усилением инспираторного нервного возбуждения (IND) к диафрагме. Высокий IND представляет собой повышенную химиостимуляцию мозговых центров управления из-за негативных последствий повышенной вентиляционной неэффективности, измеряемой как отношение вентиляции к выбросу углекислого газа (VE/VCO2). В пилотном исследовании повышенный IND во время нагрузки в группе после PE присутствовал, несмотря на отсутствие измеримой легочной гипертензии в покое или гипоксемии при нагрузке, и был связан с увеличением VE/VCO2. Механизм, лежащий в основе увеличения VE/VCO2 и IND во время упражнений при синдроме после ТЭЛА, в настоящее время неясен. Более того, вклад адаптивных изменений респираторного регулятора, включая измененную химиочувствительность, в увеличение VE/VCO2 во время физической нагрузки не был определен. Однако, основываясь на современных экспериментах, исследователи предполагают, что потенциально ключевыми патофизиологическими механизмами являются легочные микрососудистые аномалии и гипоперфузия легочных капилляров. Соответственно, целью данной заявки является определение степени обратимой сосудистой дисфункции, существующей у этих пациентов, и проверка гипотезы о том, что улучшение легочного газообмена после ингаляционного селективного легочного вазодилататора уменьшит IND и интенсивность одышки при физической нагрузке. Исследователи планируют провести проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование влияния вдыхаемого оксида азота (iNO) на интенсивность одышки, IND и физиологические реакции на физическую нагрузку, чтобы определить, может ли терапия, воздействующая на путь NO, уменьшить одышку и улучшить толерантность к физической нагрузке при синдроме пост-ТЭЛА.

Синдром пост-ТЭЛА охватывает небольшую часть пациентов, у которых развивается ХТЭЛГ, определяемая как тромботическая окклюзия легочных артерий с легочной гипертензией. Синдром после ТЭЛА также включает пациентов с хронической тромбоэмболической болезнью (ХТЭД) с обструкцией легочных артерий при отсутствии легочной гипертензии и связанной с ТЭЛА одышкой у пациентов с персистирующими симптомами при отсутствии явной тромботической окклюзии или легочной гипертензии.

Физиологические реакции на физическую нагрузку при синдроме после ТЭЛА:

Сердечно-легочное нагрузочное тестирование (CPET) клинически полезно для выявления ХТЭЛГ и декондиционирования после ТЭЛА. Реакция на физическую нагрузку при ХТЭЛГ включает увеличение вентиляции (VE), мертвого пространства (области альвеолярной вентиляции без перфузии) и VE/VCO2, а также снижение пикового потребления кислорода (VO2). Вентиляционная неэффективность увеличивается при CTED и коррелирует с повышенным средним давлением в легочной артерии (mPAP) / сердечным выбросом (CO) и физиологическим мертвым пространством.

Несмотря на повышенную одышку и аномальные реакции на физическую нагрузку, детальные нейрофизиологические механизмы одышки при синдроме после ТЭЛА не изучались. Соответственно, наше недавнее исследование впервые продемонстрировало, что одышка при физической нагрузке увеличивается у пациентов после ТЭЛА без легочной гипертензии в покое (Приложение I: рисунок 1А) и сильно коррелирует с величиной IND (r = 0,761, p<0,01) (Рисунок 1B), вторичный по отношению к повышенной вентиляционной потребности во время физической нагрузки (Рисунок 1C) при отсутствии значительной гипоксемии (Рисунок 1D). Настоящее исследование расширяет нашу предыдущую работу, проверяя силу связи между высоким IND и высоким VE/VCO2 путем выборочной фармакологической манипуляции с независимой переменной (VE/VCO2).

Распространение терапии ХТЭЛГ на пост-ТЭЛА:

ХТЭЛГ характеризуется двойными сосудистыми аномалиями в дереве легочной артерии: организованный тромбоэмболический материал в крупных легочных артериях и вторичная васкулопатия в мелких легочных артериолах с утолщением и ремоделированием интимы. Хирургическая легочная эндартерэктомия (ПЭА) успешно направлена ​​на обструкцию проксимального отдела легочной артерии при ХТЭЛГ с уменьшением мертвого пространства, симптомов и увеличением выживаемости и была распространена на ХТЭД. Однако ПЭА сопряжен с риском осложнений, возникающих у 40% пациентов в периоперационном периоде.

К васкулопатии мелких сосудов при ХТЭЛГ приводит множество факторов, в том числе перенаправление кровотока из областей, закупоренных хроническими эмболами, в сосуды без обструкции, что способствует ремоделированию легочных артериол и изменению продукции эндогенного NO. Эндогенный NO синтезируется сосудистыми эндотелиальными клетками, диффундирует в гладкие мышцы сосудов для активации растворимой гуанилатциклазы и приводит к расслаблению гладких мышц. Медикаментозное лечение неоперабельной или персистирующей ХТЭЛГ с помощью риоцигуата, стимулятора растворимой гуанилатциклазы, улучшает толерантность к физической нагрузке и снижает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС), действуя на этот путь, способствуя расслаблению гладкой мускулатуры. Из-за быстрой инактивации фрагментами гема после введения iNO действует изолированно на легочную сосудистую сеть.

Во время катетеризации правых отделов сердца iNO используется для определения острой вазореактивности при легочной гипертензии. iNO снижает ЛСС и mPAP на животных моделях острой легочной эмболии и используется в качестве дополнительной терапии при острой ТЭЛА промежуточного риска у людей с улучшенной функцией остаточного объема (RV) по данным эхокардиографии. Недавняя работа показала, что iNO улучшает эффективность вентиляции (снижает VE/VCO2) и толерантность к физической нагрузке (VO2peak) при легкой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (рукопись в обзоре). Хотя iNO при острой ТЭЛА и эффект вазодилататоров при ХТЭЛГ были изучены, насколько нам известно, манипуляции с физиологическими реакциями на физическую нагрузку при ХТЭД и связанной с ТЭЛА одышкой с помощью iNO ранее не проводились.

Значение исследования:

Степень микроваскулопатии легочных артериол и сосудистой дисфункции при пост-ТЭЛА вне ХТЭЛГ является областью продолжающихся исследований. Общий паттерн физиологического ответа на физическую нагрузку при ДТЭД и одышке, связанной с ТЭЛА, предполагает, что неэффективность вентиляции из-за увеличения мертвого пространства играет роль в увеличении IND и одышке при физической нагрузке во всем спектре синдрома после ТЭЛА. Целенаправленное манипулирование микроциркуляторным руслом легких для улучшения легочного кровотока и уменьшения мертвого пространства с помощью iNO позволит оценить механизмы одышки и ее облегчение у пациентов после ТЭЛА. Положительный ответ на iNO обеспечит физиологическое обоснование для клинической оценки медикаментозной терапии, воздействующей на путь NO в этой популяции.

Это предлагаемое исследование заложит основу для новых физиологических исследований по оценке легочной сосудистой гемодинамики во время физической нагрузки с помощью эхокардиографии.

Цели испытания:

Первичный: сравнить острое воздействие вдыхаемого оксида азота с плацебо на интенсивность одышки (измеряемой по 10-балльному индексу одышки Борга) и инспираторный нервный импульс (IND) по активации диафрагмы (EMGdi/EMGdi max) в покое, изовремени и в конце упражнения. при сердечно-легочной пробе с физической нагрузкой (велоэргометр).

Вторичный: сравнить острые эффекты вдыхаемого оксида азота с плацебо на легочные объемы, надир VE/VCO2 и динамическую дыхательную механику в покое, изо-время и в конце нагрузки во время кардиопульмонального нагрузочного теста (велоэргометр).

Гипотеза:

Будет проверена следующая гипотеза: 1) однократное введение ингаляционного оксида азота (по сравнению с плацебо) будет связано со снижением надира VE/VCO2, IND, одышки и увеличением времени выносливости при физической нагрузке у пациентов с CTED или синдромом пост-PE. Снижение вентиляционной потребности и изменение характера дыхания после вдыхания вазодилататоров будут связаны с задержкой наступления механического ограничения физических нагрузок.