Inhalovaný oxid dusnatý (iNO) při postpulmonální embolii (post-PE)

Pozadí:

Po akutní plicní embolii (PE) se až u třetiny pacientů rozvine post-PE syndrom charakterizovaný přetrvávající dušností (dušností), poruchou zátěžové kapacity a sníženou kvalitou života. Ačkoli existují terapie pro nejzávažnější projevy post-PE syndromu [chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH)] – pro většinu pacientů nejsou k dispozici žádné specifické terapie, které by zmírňovaly symptomy. V předběžné studii bylo pozorováno, že námahová dušnost u post-PE syndromu byla silně spojena se zvýšeným inspiračním nervovým pohonem (IND) do bránice. Vysoká IND představuje zvýšenou chemostimulaci medulárních kontrolních center v důsledku negativních účinků zvýšené ventilační neefektivity měřené jako poměr ventilace k výdeji oxidu uhličitého (VE/VCO2). V pilotní studii byla přítomna zvýšená IND během zátěže ve skupině po PE navzdory absenci měřitelné plicní hypertenze v klidu nebo námahové hypoxémie a byla spojena se zvýšeným VE/VCO2. Základní mechanismus pro zvýšení VE/VCO2 a IND během zátěže u post-PE syndromu je v současnosti nejasný. Navíc nebyl stanoven příspěvek adaptivních změn pomocí respiračního kontroléru, včetně změněné chemosenzitivity, ke zvýšení VE/VCO2 během cvičení. Na základě dosavadních experimentů však vědci navrhují, že plicní mikrovaskulární abnormality a hypoperfuze plicních kapilár jsou potenciálně klíčovými patofyziologickými mechanismy. V souladu s tím je účelem současné aplikace určit stupeň reverzibilní vaskulární dysfunkce, která u těchto pacientů existuje, a testovat hypotézu, že zlepšená výměna plicních plynů po inhalačním selektivním plicním vazodilatátoru sníží IND a intenzitu námahové dušnosti. Výzkumníci plánují provést prospektivní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii účinků inhalovaného oxidu dusnatého (iNO) na intenzitu dušnosti, IND a fyziologické reakce na cvičení, aby zjistili, zda terapie působící na dráhu NO mohou snížit dušnost a zlepšit zátěžovou kapacitu u post-PE syndromu.

Post-PE syndrom zahrnuje malou menšinu pacientů, u kterých se rozvine CTEPH, definované jako trombotická okluze plicních tepen s plicní hypertenzí. Syndrom po PE také zahrnuje pacienty s chronickou tromboembolickou nemocí (CTED) s obstrukcí plicních tepen při absenci plicní hypertenze a dušností související s post-PE u pacientů s přetrvávajícími symptomy při absenci jasné trombotické okluze nebo plicní hypertenze.

Fyziologické reakce na cvičení u syndromu po PE:

Kardiopulmonální zátěžové testování (CPET) je klinicky užitečné při identifikaci CTEPH a dekondici po PE. Zátěžové reakce u CTEPH zahrnují zvýšenou ventilaci (VE), mrtvý prostor (oblasti alveolární ventilace bez perfuze) a VE/VCO2, stejně jako sníženou maximální absorpci kyslíku (VO2). Ventilační neúčinnost je u CTED zvýšená a koreluje se zvýšeným sklonem středního tlaku v plicnici (mPAP)/kardiálního výdeje (CO) a fyziologickým mrtvým prostorem.

Přes zvýšenou dušnost a abnormální odezvy na zátěž nebyly provedeny podrobné neurofyziologické mechanismy dušnosti u post-PE syndromu. V souladu s tím je naše nedávná studie první, která prokázala, že námahová dušnost je zvýšená u pacientů po PE bez klidové plicní hypertenze (Příloha I: Obrázek 1A) a vysoce koreluje s velikostí IND (r=0,761, p<0,01) (obrázek 1B), sekundární ke zvýšené ventilační potřebě během cvičení (obrázek 1C) v nepřítomnosti významné hypoxémie (obrázek 1D). Tato studie rozšiřuje naši předchozí práci testováním síly asociace mezi vysokou IND a vysokou VE/VCO2 pomocí selektivní farmakologické manipulace s nezávislou proměnnou (VE/VCO2).

Rozšíření terapií CTEPH na post-PE syndrom:

CTEPH je charakterizována duálními vaskulárními abnormalitami ve stromu plicní tepny: organizovaným tromboembolickým materiálem ve velkých plicních tepnách a sekundární vaskulopatií v malých plicních arteriolách se ztluštěním a remodelací intimy. Chirurgická plicní endarterektomie (PEA) se úspěšně zaměřuje na obstrukci proximální plicní tepny u CTEPH se snížením mrtvého prostoru, symptomy a zvýšeným přežitím a byla rozšířena na CTED. PEA však s sebou nese riziko komplikací vyskytujících se až u 40 % pacientů peroperačně.

Mnoho faktorů vede k vaskulopatii malých cév u CTEPH, včetně přesměrování průtoku krve z oblastí ucpaných chronickou embolií do neucpaných cév, což přispívá k remodelaci plicních arteriol a ke změně endogenní produkce NO. Endogenní NO je syntetizován vaskulárními endoteliálními buňkami, difunduje do vaskulárního hladkého svalstva, aby aktivoval rozpustnou guanylátcyklázu, a vede k relaxaci hladkého svalstva. Medikamentózní léčba u neoperovatelného nebo přetrvávajícího CTEPH pomocí Riociguatu, rozpustného stimulátoru guanylátcyklázy, zlepšuje cvičební kapacitu a snižuje plicní vaskulární rezistenci (PVR) působením v této dráze, která podporuje relaxaci hladkého svalstva. Díky rychlé inaktivaci hemovými skupinami po podání působí iNO ​​izolovaně na plicní vaskulatuře.

Při katetrizaci pravého srdce se iNO používá při testování akutní vazoreaktivity na plicní hypertenzi. iNO snižuje PVR a mPAP na zvířecích modelech akutní plicní embolie a používá se jako doplňková terapie u středně rizikové akutní PE u lidí se zlepšenou funkcí reziduálního objemu (RV) při echokardiografii. Nedávná práce ukázala, že iNO zlepšil ventilační účinnost (nižší VE/VCO2) a zátěžovou kapacitu (VO2peak) u mírné chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) (přehledný rukopis). Ačkoli iNO u akutní PE a účinek vazodilatátorů u CTEPH byly studovány, pokud je nám známo, manipulace s fyziologickými odpověďmi na zátěž u CTED a dušnosti související s PE pomocí iNO ​​dosud nebyla provedena.

Význam studie:

Stupeň mikrovaskulopatie plicních arteriol a vaskulární dysfunkce u post-PE syndromu mimo CTEPH je oblastí probíhajícího výzkumu. Společný vzorec fyziologické odpovědi na zátěž u CTED a dušnosti související s PE naznačuje, že ventilační nedostatečnost v důsledku zvětšeného mrtvého prostoru hraje roli ve zvýšené IND a námahové dušnosti v celém spektru post-PE syndromu. Cílená manipulace s plicní mikrovaskulaturou ke zlepšení průtoku krve v plicích a zmenšení mrtvého prostoru pomocí iNO ​​umožní posoudit mechanismy dušnosti a její úlevu u pacientů po PE. Pozitivní odpověď na iNO poskytne fyziologické zdůvodnění pro klinické hodnocení léčebných terapií působících na dráhu NO u této populace.

Tato navrhovaná studie připraví půdu pro nové fyziologické studie pro hodnocení plicní vaskulární hemodynamiky během zátěže s echokardiografií.

Cíle zkoušky:

Primární: Porovnat akutní účinky inhalovaného oxidu dusnatého s placebem na intenzitu dušnosti (měřeno 10bodovým Borgovým indexem dušnosti) a inspirační nervový pohon (IND) aktivací bránice (EMGdi/EMGdi max) v klidu, izočase a na konci cvičení při vyšetření kardiopulmonální zátěže (cyklový ergometr).

Sekundární: Porovnat akutní účinky inhalovaného oxidu dusnatého s placebem na objemy plic, nadir VE/VCO2 a dynamickou respirační mechaniku v klidu, izočas a koncovou zátěž během testování kardiopulmonální zátěže (cyklový ergometr).

Hypotéza:

Bude testována následující hypotéza: 1) akutní podání inhalačního oxidu dusnatého (ve srovnání s placebem) bude spojeno se sníženým nadirem VE/VCO2, IND, dušností a zvýšenou dobou zátěžové vytrvalosti u pacientů s CTED nebo post-PE syndromem. Snížená potřeba ventilace a změny dechového vzoru po inhalačním vazodilatátoru budou spojeny se zpožděním nástupu mechanického omezení cvičení.