Wziewny tlenek azotu (iNO) w zatorowości pozapłucnej (po PE)

Tło:

W następstwie ostrej zatorowości płucnej (ZP) nawet u jednej trzeciej pacjentów rozwija się zespół poZP charakteryzujący się uporczywą dusznością, upośledzoną zdolnością wysiłkową i obniżoną jakością życia. Chociaż istnieją terapie dla najcięższej postaci zespołu po PE [przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego (CTEPH)] – dla większości pacjentów nie ma dostępnych terapii swoistych dla choroby, które zmniejszałyby objawy. We wstępnym badaniu zaobserwowano, że duszność wysiłkowa w zespole po PE była silnie związana ze zwiększonym wdechowym napędem nerwowym (IND) do przepony. Wysoki IND reprezentuje zwiększoną chemostymulację rdzeniowych ośrodków kontrolnych z powodu negatywnych skutków zwiększonej niewydolności oddechowej mierzonej jako stosunek wentylacji do wydalania dwutlenku węgla (VE/VCO2). W badaniu pilotażowym zwiększony IND podczas wysiłku w grupie po PE był obecny pomimo braku mierzalnego nadciśnienia płucnego w spoczynku lub wysiłkowej hipoksemii i był związany ze zwiększonym VE/VCO2. Mechanizm leżący u podstaw zwiększonego VE/VCO2 i IND podczas ćwiczeń w zespole po PE jest obecnie niejasny. Ponadto nie określono wpływu zmian adaptacyjnych kontrolera oddechu, w tym zmienionej wrażliwości na chemioterapię, na zwiększenie VE/VCO2 podczas wysiłku. Jednak na podstawie dotychczasowych eksperymentów badacze sugerują, że nieprawidłowości mikrokrążenia płucnego i hipoperfuzja naczyń włosowatych płuc są potencjalnie kluczowymi mechanizmami patofizjologicznymi. Odpowiednio, celem niniejszego zgłoszenia jest określenie stopnia odwracalnej dysfunkcji naczyniowej występującej u tych pacjentów i przetestowanie hipotezy, że poprawa wymiany gazowej w płucach po wziewnym selektywnym środku rozszerzającym naczynia płucne zmniejszy IND i intensywność duszności wysiłkowej. Badacze planują przeprowadzić prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie wpływu wziewnego tlenku azotu (iNO) na intensywność duszności, IND i fizjologiczne reakcje na wysiłek fizyczny, aby określić, czy terapie działające na szlak NO mogą zmniejszyć duszności i poprawy wydolności wysiłkowej w zespole po PE.

Zespół post-PE obejmuje niewielką mniejszość pacjentów, u których rozwija się CTEPH, definiowane jako zakrzepowa niedrożność tętnic płucnych z towarzyszącym nadciśnieniem płucnym. Zespół post-PE obejmuje również pacjentów z przewlekłą chorobą zakrzepowo-zatorową (CTED) z niedrożnością tętnic płucnych przy braku nadciśnienia płucnego oraz duszność po PE u pacjentów z utrzymującymi się objawami przy braku wyraźnej okluzji zakrzepowej lub nadciśnienia płucnego.

Reakcje fizjologiczne na wysiłek fizyczny w zespole po PE:

Test wysiłkowy krążeniowo-oddechowy (CPET) jest klinicznie użyteczny w rozpoznawaniu CTEPH i dekondycjonowania po PE. Reakcje wysiłkowe w CTEPH obejmują zwiększoną wentylację (VE), przestrzeń martwą (obszary wentylacji pęcherzykowej bez perfuzji) i VE/VCO2, jak również zmniejszony szczytowy pobór tlenu (VO2). Niewydolność oddechowa jest zwiększona w CTED i skorelowana ze zwiększonym nachyleniem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP)/rzutu serca (CO) i fizjologiczną przestrzenią martwą.

Pomimo nasilonej duszności i nieprawidłowych odpowiedzi wysiłkowych nie określono szczegółowych mechanizmów neurofizjologicznych duszności w zespole po PE. W związku z tym nasze ostatnie badanie jest pierwszym, które wykazało, że duszność wysiłkowa jest zwiększona u pacjentów po PE bez spoczynkowego nadciśnienia płucnego (Załącznik I: Ryc. 1A) i silnie skorelowana z wielkością IND (r = 0, 761, p <0,01) (ryc. 1B), wtórne do zwiększonego zapotrzebowania na wentylację podczas ćwiczeń (ryc. 1C) przy braku znacznej hipoksemii (ryc. 1D). Obecne badanie rozszerza naszą poprzednią pracę, testując siłę związku między wysokim IND a wysokim VE / VCO2 poprzez selektywną manipulację farmakologiczną zmienną niezależną (VE / VCO2).

Rozszerzenie terapii CTEPH na zespół po PE:

CTEPH charakteryzuje się podwójnymi nieprawidłowościami naczyniowymi w obrębie drzewa tętnicy płucnej: zorganizowanym materiałem zakrzepowo-zatorowym w dużych tętnicach płucnych i wtórną waskulopatią w małych tętniczkach płucnych z pogrubieniem i przebudową błony wewnętrznej. Chirurgiczna endarterektomia płucna (PEA) skutecznie celuje w niedrożność proksymalnej tętnicy płucnej w CTEPH ze zmniejszeniem martwej przestrzeni, objawami i zwiększonym przeżyciem i została rozszerzona na CTED. PEA niesie jednak ryzyko powikłań występujących nawet u 40% pacjentów w okresie okołooperacyjnym.

Wiele czynników prowadzi do waskulopatii małych naczyń w CTEPH, w tym przekierowanie przepływu krwi z obszarów zatkanych przez przewlekłe zatory do naczyń niezatkanych, przyczyniając się do przebudowy tętniczek płucnych i zmiany endogennej produkcji NO. Endogenny NO jest syntetyzowany przez komórki śródbłonka naczyń, dyfunduje do mięśni gładkich naczyń, aktywując rozpuszczalną cyklazę guanylanową i prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich. Leczenie farmakologiczne nieoperacyjnego lub przetrwałego CTEPH za pomocą riocyguatu, rozpuszczalnego stymulatora cyklazy guanylanowej, poprawia wydolność wysiłkową i zmniejsza płucny opór naczyniowy (PVR), działając w tym szlaku, promując rozluźnienie mięśni gładkich. Ze względu na szybką inaktywację przez cząsteczki hemu po podaniu, iNO działa w izolacji na układ naczyniowy płuc.

Podczas cewnikowania prawego serca iNO jest stosowany w badaniu ostrej reaktywności naczyń w nadciśnieniu płucnym. iNO zmniejsza PVR i mPAP w modelach zwierzęcych ostrej zatorowości płucnej i był stosowany jako terapia wspomagająca w ostrej PE średniego ryzyka u ludzi z poprawą funkcji objętości zalegającej (RV) w echokardiografii. Niedawne prace wykazały, że iNO poprawia wydajność wentylacji (niższe VE/VCO2) i wydolność wysiłkową (VO2szczyt) w łagodnej przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (manuskrypt w recenzji). Chociaż badano iNO w ostrej PE i wpływ leków rozszerzających naczynia krwionośne w CTEPH, zgodnie z naszą wiedzą nie podjęto wcześniej manipulacji reakcjami fizjologicznymi na wysiłek fizyczny w CTED i duszności związanej z PE za pomocą iNO.

Znaczenie badania:

Stopień mikrowaskulopatii tętniczek płucnych i dysfunkcji naczyniowych w zespole po PE poza CTEPH jest przedmiotem ciągłych badań. Powszechny wzorzec odpowiedzi fizjologicznej na wysiłek w przypadku duszności związanej z CTED i po PE sugeruje, że niewydolność wentylacji spowodowana zwiększoną przestrzenią martwą odgrywa rolę w nasileniu IND i duszności wysiłkowej w całym spektrum zespołu po PE. Ukierunkowana manipulacja mikrokrążenia płucnego w celu poprawy przepływu krwi w płucach i zmniejszenia przestrzeni martwej za pomocą iNO pozwoli na ocenę mechanizmów duszności i jej złagodzenia u pacjentów po PE. Pozytywna odpowiedź na iNO będzie stanowić fizjologiczne uzasadnienie klinicznej oceny terapii medycznych działających na szlak NO w tej populacji.

To proponowane badanie przygotuje grunt pod nowe badania fizjologiczne w celu oceny hemodynamiki naczyń płucnych podczas ćwiczeń z echokardiografią.

Cele próby:

Pierwszorzędowe: porównanie ostrych skutków wziewnego tlenku azotu z placebo na intensywność duszności (mierzoną za pomocą 10-punktowego wskaźnika duszności Borga) i wdechowy napęd nerwowy (IND) poprzez aktywację przepony (EMGdi/EMGdi maks.) w spoczynku, izoczasie i zakończeniu ćwiczenia podczas próby wysiłkowej krążeniowo-oddechowej (ergometr rowerowy).

Drugorzędowe: porównanie ostrego wpływu wziewnego tlenku azotu z placebo na objętość płuc, nadir VE/VCO2 i dynamiczną mechanikę oddychania w spoczynku, izoczasie i wysiłku końcowym podczas prób wysiłkowych krążeniowo-oddechowych (ergometr cykliczny).

Hipoteza:

Zbadana zostanie następująca hipoteza: 1) nagłe podanie wziewnego tlenku azotu (w porównaniu z placebo) będzie związane ze zmniejszonym nadirem VE/VCO2, IND, dusznością i wydłużeniem czasu wysiłkowego u pacjentów z CTED lub zespołem po PE. Zmniejszone zapotrzebowanie na wentylację i zmiany wzorca oddychania po podaniu wziewnego środka rozszerzającego naczynia krwionośne będą związane z opóźnieniem wystąpienia mechanicznego ograniczenia wysiłku fizycznego.