Inhaliertes Stickoxid (iNO) bei postpulmonaler Embolie (Post-PE)

Hintergrund:

Nach einer akuten Lungenembolie (LE) entwickeln bis zu einem Drittel der Patienten ein Post-LE-Syndrom, das durch anhaltende Atemnot (Dyspnoe), eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit und eingeschränkte Lebensqualität gekennzeichnet ist. Obwohl Therapien für die schwerste Manifestation des Post-LE-Syndroms [chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)] existieren, gibt es für die meisten Patienten keine krankheitsspezifischen Therapien, die die Symptome reduzieren. In einer vorläufigen Studie wurde beobachtet, dass Belastungsdyspnoe beim Post-PE-Syndrom stark mit einem erhöhten inspiratorischen neuralen Antrieb (IND) zum Zwerchfell verbunden war. Ein hoher IND steht für eine erhöhte Chemostimulation medullärer Kontrollzentren aufgrund der negativen Auswirkungen einer erhöhten Atmungsineffizienz, gemessen als Verhältnis von Ventilation zu Kohlendioxidausstoß (VE/VCO2). In einer Pilotstudie war ein erhöhter IND während des Trainings in der Post-LE-Gruppe trotz des Fehlens einer messbaren pulmonalen Hypertonie in Ruhe oder einer Belastungshypoxämie vorhanden und war mit einem erhöhten VE/VCO2 assoziiert. Der zugrunde liegende Mechanismus für erhöhte VE/VCO2 und IND während des Trainings beim Post-PE-Syndrom ist derzeit unklar. Darüber hinaus wurde der Beitrag adaptiver Änderungen durch die Atmungssteuerung, einschließlich einer veränderten Chemosensitivität, zu einem erhöhten VE/VCO2 während des Trainings nicht bestimmt. Basierend auf den bisherigen Experimenten schlagen die Forscher jedoch vor, dass pulmonale mikrovaskuläre Anomalien und Minderdurchblutung der Lungenkapillaren potenziell wichtige pathophysiologische Mechanismen sind. Dementsprechend besteht der Zweck der vorliegenden Anmeldung darin, den Grad der reversiblen vaskulären Dysfunktion zu bestimmen, die bei diesen Patienten besteht, und die Hypothese zu testen, dass ein verbesserter pulmonaler Gasaustausch nach einem inhalierten selektiven pulmonalen Vasodilatator die IND und die Belastungsdyspnoe-Intensität verringern wird. Die Forscher planen eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu den Auswirkungen von inhaliertem Stickstoffmonoxid (iNO) auf die Dyspnoe-Intensität, IND und physiologische Reaktionen auf körperliche Betätigung, um festzustellen, ob Therapien, die auf den NO-Weg einwirken, diese reduzieren können Dyspnoe und Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit beim Post-PE-Syndrom.

Das Post-PE-Syndrom umfasst die kleine Minderheit von Patienten, die CTEPH entwickeln, definiert als thrombotischer Verschluss der Lungenarterien mit pulmonaler Hypertonie. Das Post-LE-Syndrom umfasst auch Patienten mit chronischer thromboembolischer Erkrankung (CTED) mit Obstruktion der Pulmonalarterien ohne pulmonale Hypertonie und post-LE-assoziierter Dyspnoe bei Patienten mit anhaltenden Symptomen ohne eindeutigen thrombotischen Verschluss oder pulmonale Hypertonie.

Physiologische Reaktionen auf körperliche Betätigung beim Post-PE-Syndrom:

Kardiopulmonale Belastungstests (CPET) sind klinisch nützlich bei der Identifizierung von CTEPH und der Dekonditionierung nach LE. Zu den Belastungsreaktionen bei CTEPH gehören erhöhte Ventilation (VE), Totraum (Bereiche der alveolären Ventilation ohne Perfusion) und VE/VCO2 sowie reduzierte maximale Sauerstoffaufnahme (VO2). Die ventilatorische Ineffizienz ist bei CTED erhöht und korreliert mit einem Anstieg des mittleren Pulmonalarteriendrucks (mPAP)/Herzzeitvolumens (CO) und dem physiologischen Totraum.

Trotz erhöhter Dyspnoe und anormaler Belastungsreaktionen wurden keine detaillierten neurophysiologischen Mechanismen der Dyspnoe beim Post-PE-Syndrom untersucht. Dementsprechend ist unsere jüngste Studie die erste, die zeigt, dass die Belastungsdyspnoe bei Post-LE-Patienten ohne pulmonale Hypertonie im Ruhezustand erhöht ist (Anhang I: Abbildung 1A) und stark mit der Größe von IND korreliert (r = 0,761, p < 0,01) (Abbildung 1B), sekundär zu erhöhtem Atembedarf während des Trainings (Abbildung 1C) in Abwesenheit einer signifikanten Hypoxämie (Abbildung 1D). Die aktuelle Studie erweitert unsere bisherige Arbeit, indem sie die Stärke des Zusammenhangs zwischen hohem IND und hohem VE/VCO2 durch selektive pharmakologische Manipulation der unabhängigen Variablen (VE/VCO2) testet.

Ausweitung von CTEPH-Therapien auf das Post-PE-Syndrom:

CTEPH ist durch zwei vaskuläre Anomalien innerhalb des Pulmonalarterienbaums gekennzeichnet: organisiertes thromboembolisches Material in den großen Pulmonalarterien und eine sekundäre Vaskulopathie in den kleinen Pulmonalarteriolen mit Verdickung und Umbau der Intima. Die chirurgische pulmonale Endarteriektomie (PEA) zielt erfolgreich auf die proximale Pulmonalarterienobstruktion bei CTEPH mit verringertem Totraum, weniger Symptomen und längerem Überleben ab und wurde auf CTED ausgeweitet. PEA birgt jedoch das Risiko von Komplikationen, die perioperativ bei bis zu 40 % der Patienten auftreten.

Mehrere Faktoren führen zu einer Vaskulopathie der kleinen Gefäße bei CTEPH, einschließlich der Umleitung des Blutflusses von Bereichen, die durch chronische Emboli verstopft sind, zu nicht verstopften Gefäßen, was zum Umbau der Lungenarteriolen beiträgt und die endogene NO-Produktion verändert. Endogenes NO wird von vaskulären Endothelzellen synthetisiert, diffundiert zur vaskulären glatten Muskulatur, um lösliche Guanylatcyclase zu aktivieren, und führt zu einer Relaxation der glatten Muskulatur. Die medizinische Behandlung von inoperabler oder persistierender CTEPH mit Riociguat, einem löslichen Guanylatcyclase-Stimulator, verbessert die körperliche Leistungsfähigkeit und reduziert den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR), indem es auf diesem Weg wirkt und die Entspannung der glatten Muskulatur fördert. Aufgrund der schnellen Inaktivierung durch Häm-Einheiten nach der Verabreichung wirkt iNO isoliert auf das Lungengefäßsystem.

Während der Rechtsherzkatheterisierung wird iNO zum Testen der akuten Vasoreaktivität bei pulmonaler Hypertonie verwendet. iNO verringert PVR und mPAP in Tiermodellen der akuten Lungenembolie und wurde als Zusatztherapie bei akuter LE mit mittlerem Risiko beim Menschen mit verbesserter Residualvolumen (RV)-Funktion in der Echokardiographie eingesetzt. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass iNO die Beatmungseffizienz (niedrigere VE/VCO2) und die Belastungskapazität (VO2peak) bei leichter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) verbessert (manuscript in review). Obwohl iNO bei akuter LE und die Wirkung von Vasodilatatoren bei CTEPH untersucht wurden, wurde unseres Wissens bisher keine Manipulation der physiologischen Reaktionen auf Belastung bei CTED und post-LE-assoziierter Dyspnoe mit iNO durchgeführt.

Bedeutung der Studie:

Der Grad der pulmonalen Arteriolen-Mikrovaskulopathie und vaskulären Dysfunktion beim Post-LE-Syndrom außerhalb von CTEPH ist ein Bereich der laufenden Forschung. Das gemeinsame Muster der physiologischen Reaktion auf Belastung bei CTED- und post-LE-assoziierter Dyspnoe legt nahe, dass die Beatmungsineffizienz aufgrund des vergrößerten Totraums eine Rolle bei erhöhtem IND und Belastungsdyspnoe im gesamten Spektrum des Post-LE-Syndroms spielt. Die gezielte Manipulation der pulmonalen Mikrovaskulatur zur Verbesserung des pulmonalen Blutflusses und zur Reduzierung des Totraums mit iNO wird eine Bewertung der Mechanismen der Dyspnoe und ihrer Linderung bei Patienten nach PE ermöglichen. Eine positive Reaktion auf iNO wird eine physiologische Begründung für die klinische Bewertung von medizinischen Therapien liefern, die auf den NO-Weg in dieser Population einwirken.

Diese vorgeschlagene Studie wird die Voraussetzungen für neue physiologische Studien schaffen, um die Hämodynamik der Lungengefäße während des Trainings mit Echokardiographie zu bewerten.

Studienziele:

Primär: Vergleich der akuten Wirkungen von inhaliertem Stickstoffmonoxid mit Placebo auf die Dyspnoe-Intensität (gemessen anhand des 10-Punkte-Borg-Dyspnoe-Index) und den inspiratorischen neuralen Antrieb (IND) durch Zwerchfellaktivierung (EMGdi/EMGdi max) in Ruhe, Isozeit und am Ende der Belastung bei Herz-Lungen-Ergometrie (Fahrradergometer).

Sekundär: Vergleich der akuten Wirkungen von inhaliertem Stickstoffmonoxid mit Placebo auf Lungenvolumen, VE/VCO2-Nadir und dynamische Atemmechanik in Ruhe, Isozeit und Belastungsende während kardiopulmonaler Belastungstests (Fahrradergometer).

Hypothese:

Die folgende Hypothese wird getestet 1) Die akute Verabreichung von inhaliertem Stickstoffmonoxid (im Vergleich zu Placebo) wird mit einem reduzierten VE/VCO2-Nadir, IND, Dyspnoe und einer erhöhten Belastungsausdauer bei Patienten mit CTED oder Post-PE-Syndrom assoziiert sein. Der reduzierte Atmungsbedarf und die Veränderungen des Atmungsmusters nach inhalativem Vasodilatator sind mit einer Verzögerung des Beginns der mechanischen Einschränkung der körperlichen Betätigung verbunden.