Ossido nitrico inalato (iNO) nell'embolia post-polmonare (Post-PE)

Sfondo:

A seguito di embolia polmonare acuta (PE), fino a un terzo dei pazienti sviluppa una sindrome post-EP caratterizzata da persistente dispnea (dispnea), ridotta capacità di esercizio e ridotta qualità della vita. Sebbene esistano terapie per la manifestazione più grave della sindrome post-PE [ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH)] - per la maggior parte dei pazienti non sono disponibili terapie specifiche per la malattia che riducano i sintomi. In uno studio preliminare, è stato osservato che la dispnea da sforzo nella sindrome post-EP era fortemente associata ad un aumento della spinta neurale inspiratoria (IND) al diaframma. Un IND elevato rappresenta un aumento della chemiostimolazione dei centri di controllo midollare a causa degli effetti negativi dell'aumentata inefficienza ventilatoria misurata come rapporto tra ventilazione e produzione di anidride carbonica (VE/VCO2). In uno studio pilota un aumento dell'IND durante l'esercizio nel gruppo post-PE era presente nonostante l'assenza di ipertensione polmonare misurabile a riposo o ipossiemia da sforzo ed era associato ad un aumento di VE/VCO2. Il meccanismo alla base dell'aumento di VE/VCO2 e IND durante l'esercizio nella sindrome post-EP non è attualmente chiaro. Inoltre, non è stato determinato il contributo dei cambiamenti adattativi da parte del controllore respiratorio, inclusa l'alterata chemiosensibilità, all'aumento di VE/VCO2 durante l'esercizio. Tuttavia, sulla base degli esperimenti fino ad oggi, i ricercatori propongono che le anomalie microvascolari polmonari e l'ipoperfusione dei capillari polmonari siano meccanismi fisiopatologici potenzialmente chiave. Di conseguenza, lo scopo dell'attuale domanda è determinare il grado di disfunzione vascolare reversibile che esiste in questi pazienti e testare l'ipotesi che il miglioramento dello scambio di gas polmonare a seguito di un vasodilatatore polmonare selettivo inalato ridurrà l'IND e l'intensità della dispnea da sforzo. I ricercatori hanno in programma di intraprendere uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sugli effetti dell'ossido nitrico inalato (iNO) sull'intensità della dispnea, sull'IND e sulle risposte fisiologiche all'esercizio per determinare se le terapie che agiscono sulla via dell'NO possono ridurre dispnea e migliorare la capacità di esercizio nella sindrome post-PE.

La sindrome post-EP comprende la piccola minoranza di pazienti che sviluppano CTEPH, definita come occlusione trombotica delle arterie polmonari con ipertensione polmonare. La sindrome post-EP include anche pazienti con malattia tromboembolica cronica (CTED) con ostruzione delle arterie polmonari in assenza di ipertensione polmonare e dispnea post-EP in pazienti con sintomi persistenti in assenza di chiara occlusione trombotica o ipertensione polmonare.

Risposte fisiologiche all'esercizio nella sindrome post-EP:

Il test da sforzo cardiopolmonare (CPET) è clinicamente utile per identificare CTEPH e decondizionamento dopo EP. Le risposte all'esercizio in CTEPH includono un aumento della ventilazione (VE), dello spazio morto (regioni di ventilazione alveolare senza perfusione) e VE/VCO2 nonché un ridotto picco di assorbimento di ossigeno (VO2). L'inefficienza ventilatoria è aumentata nella CTED ed è correlata con l'aumento della pendenza della pressione arteriosa polmonare media (mPAP)/gittata cardiaca (CO) e dello spazio morto fisiologico.

Nonostante l'aumento della dispnea e le risposte anormali all'esercizio, non sono stati studiati i meccanismi neurofisiologici dettagliati della dispnea nella sindrome post-PE. Di conseguenza, il nostro recente studio è il primo a dimostrare che la dispnea da sforzo è aumentata nei pazienti post-EP senza ipertensione polmonare a riposo (Appendice I: Figura 1A) ed è altamente correlata con l'entità dell'IND (r=0,761, p<0.01) (Figura 1B), secondaria all'elevata richiesta ventilatoria durante l'esercizio (Figura 1C) in assenza di ipossiemia significativa (Figura 1D). Il presente studio estende il nostro lavoro precedente testando la forza dell'associazione tra IND elevato e VE/VCO2 elevato mediante manipolazione farmacologica selettiva della variabile indipendente (VE/VCO2).

Estensione delle terapie CTEPH alla sindrome post-EP:

La CTEPH è caratterizzata da due anomalie vascolari all'interno dell'albero dell'arteria polmonare: materiale tromboembolico organizzato nelle grandi arterie polmonari e una vasculopatia secondaria nelle piccole arteriole polmonari con ispessimento e rimodellamento dell'intima. L'endoarterectomia polmonare chirurgica (PEA) si rivolge con successo all'ostruzione dell'arteria polmonare prossimale nella CTEPH con diminuzione dello spazio morto, dei sintomi e dell'aumento della sopravvivenza ed è stata estesa alla CTED. La PEA, tuttavia, comporta il rischio di complicanze che si verificano nel perioperatorio fino al 40% dei pazienti.

Diversi fattori portano alla vasculopatia dei piccoli vasi nella CTEPH, incluso il reindirizzamento del flusso sanguigno dalle aree ostruite da emboli cronici a vasi non ostruiti, contribuendo al rimodellamento dell'arteriola polmonare e all'alterazione della produzione endogena di NO. L'NO endogeno è sintetizzato dalle cellule endoteliali vascolari, si diffonde alla muscolatura liscia vascolare per attivare la guanilato ciclasi solubile e porta al rilassamento della muscolatura liscia. Il trattamento medico in CTEPH inoperabile o persistente con Riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile, migliora la capacità di esercizio e riduce la resistenza vascolare polmonare (PVR) agendo in questo percorso favorendo il rilassamento della muscolatura liscia. A causa della rapida inattivazione da parte delle frazioni eme dopo la somministrazione, iNO agisce in isolamento sul sistema vascolare polmonare.

Durante il cateterismo del cuore destro iNO viene utilizzato nei test di vasoreattività acuta per l'ipertensione polmonare. iNO riduce PVR e mPAP in modelli animali di embolia polmonare acuta ed è stato impiegato come terapia aggiuntiva nell'EP acuta a rischio intermedio negli esseri umani con una migliore funzione del volume residuo (RV) all'ecocardiografia. Lavori recenti hanno dimostrato che iNO ha migliorato l'efficienza ventilatoria (minore VE/VCO2) e la capacità di esercizio (VO2peak) nella broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve (BPCO) (manoscritto in revisione). Sebbene l'iNO nell'EP acuta e l'effetto dei vasodilatatori nella CTEPH siano stati studiati, a nostra conoscenza la manipolazione delle risposte fisiologiche all'esercizio nella dispnea correlata a CTED e post-EP con iNO non è stata precedentemente intrapresa.

Il significato dello studio:

Il grado di microvasculopatia dell'arteriola polmonare e disfunzione vascolare nella sindrome post-EP al di fuori del CTEPH è un'area di ricerca in corso. Il modello comune di risposta fisiologica all'esercizio nella dispnea correlata a CTED e post-EP suggerisce che l'inefficienza ventilatoria dovuta all'aumento dello spazio morto gioca un ruolo nell'aumento dell'IND e della dispnea da sforzo in tutto lo spettro della sindrome post-EP. La manipolazione mirata della microvascolarizzazione polmonare per migliorare il flusso sanguigno polmonare e ridurre lo spazio morto con iNO consentirà la valutazione dei meccanismi della dispnea e il suo sollievo nei pazienti post-EP. Una risposta positiva all'iNO fornirà una motivazione fisiologica per la valutazione clinica delle terapie mediche che agiscono sulla via dell'NO in questa popolazione.

Questo studio proposto porrà le basi per nuovi studi fisiologici per valutare l'emodinamica vascolare polmonare durante l'esercizio con l'ecocardiografia.

Obiettivi della prova:

Primario: confrontare gli effetti acuti dell'ossido nitrico inalato rispetto al placebo sull'intensità della dispnea (misurata dall'indice di dispnea di Borg a 10 punti) e sul drive neurale inspiratorio (IND) mediante l'attivazione del diaframma (EMGdi/EMGdi max) a riposo, isotempo e fine esercizio durante il test da sforzo cardiopolmonare (cicloergometro).

Secondario: confrontare gli effetti acuti dell'ossido nitrico inalato rispetto al placebo sui volumi polmonari, VE/VCO2 nadir e meccanica respiratoria dinamica a riposo, isotime e fine esercizio durante il test da sforzo cardiopolmonare (cicloergometro).

Ipotesi:

Verrà verificata la seguente ipotesi 1) la somministrazione acuta di ossido nitrico inalato (rispetto al placebo) sarà associata a riduzione del VE/VCO2 nadir, IND, dispnea e aumento del tempo di resistenza all'esercizio in pazienti con sindrome CTED o post-PE. La ridotta richiesta ventilatoria e le alterazioni del pattern respiratorio in seguito all'inalazione di vasodilatatori saranno associate a un ritardo nell'insorgenza della limitazione meccanica all'esercizio.