중증 알코올성 간염에서 분변 미생물군 이식의 안전성 평가

배경:

알코올성 간염(AH)은 미국의 주요 공중 보건 문제로, 하루 40-60g 이상의 만성 알코올 섭취로 인해 발생합니다. 약 500만 명의 미국인이 AH로 진단되어 미국 연간 사망률의 5%에 기여합니다. 28일 사망률은 AH 환자의 30~50%에서 보고되었습니다. 스테로이드 요법은 지난 50년 동안 중증 AH 환자의 주된 치료법이었습니다. 그러나 이러한 치료는 AH 환자의 간 지수와 생존율을 명확하게 개선하지 못했습니다. 더욱이, 프레드니솔론의 사용은 심각한 부작용과 관련이 있었고 몇 가지 금기 사항이 있습니다. 대체 치료 방법이 연구되었지만 효과가 부족합니다. 다른 한편으로 장기 부족과 간 이식 비용은 AH 환자의 간 이식에 대한 주요 장벽입니다.

장에서 유래한 박테리아 내독소가 과도한 음주자 사이에서 알코올 유발 조직 손상 및 간부전에 역할을 할 수 있음을 시사하는 증거가 증가하고 있습니다. 이는 두 가지 요인에 기인할 수 있습니다. 첫 번째는 위장 운동성 감소입니다. 에탄올은 세포간 긴밀한 접합을 방해하여 장 투과성을 변경하고 미생물의 GUT 누출 및 전좌로 이어질 수 있습니다. 두 번째 요인은 미생물총과 알코올성 간 질환 사이의 연관성을 설명하는 것으로 알코올 음주자에서 숙주 면역 반응의 변화에 ​​의해 유도된 항균 펩타이드의 하향 조절입니다. 한 실험 연구는 알코올에 민감한 마우스(ASM)와 알코올 저항성 마우스(ARM)를 비교했습니다. 이 연구는 ASM이 Bacteroidetes를 감소시키고 Actinobacteria 및 Firmicutes의 수준을 증가시켰으며 ARM에서 ASM으로 분변 미생물 이식(FMT)을 수행하면 ASM에서 Bacteroidetes 고갈 및 알코올 유발 지방증에 대한 보호를 제공한다는 것을 보여주었습니다.

지난 몇 년 동안 여러 연구에서 FMT가 표준 치료보다 재발성 클로스트리듐 디피실리 치료에 안전하고 더 효과적이라는 것이 밝혀졌습니다. 재발성 C. difficile에서 FMT의 성공적인 사용은 여러 질병, 특히 원발성 경화성 담관염(PSC), 염증성 장 질환(IBD), 간경화 및 간성 뇌병증을 포함한 위장 장애에서 FMT의 안전성과 효능을 평가하는 여러 탐색적 연구로 이어집니다. 이러한 연구는 FMT가 안전하고 이러한 결과를 확인하기 위해 더 큰 규모의 무작위 대조 시험(RCT)이 필요한 효과의 징후를 보여주었습니다. 인도 연구자들의 최근 연구에 따르면 장내 미생물의 조절이 중증 AH 환자의 생존율을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 이 연구에는 무작위배정의 부재, 제한된 수의 생화학적 매개변수 및 사용된 예후 점수, FMT를 전달하기 위한 비십이지장관의 사용 및 장내 미생물의 세부 프로파일링 부족을 포함하여 여러 가지 한계가 있었습니다.

수사 요원:

PRIM-DJ2727(microbiota suspension)은 신중하고 철저하게 선별된 건강한 인간 기증자로부터 얻은 대변 형태로 준비된 장내 미생물 현탁액입니다. PRIM-DJ2727은 0.85% NaCl(normal saline)과 2% mannitol이 혼합된 표준량의 건강한 사람 대변으로 준비됩니다. 동결 건조 및 캡슐화 전에 단일 공여자의 미생물군을 스크리닝합니다. 각 치료에 제공되는 동결건조 캡슐에는 여과된 대변 10g의 박테리아가 포함되어 있습니다. 위약은 시험 제품과 동일하지만 장내 세균을 포함하지 않습니다.

이것은 심각한 AH를 가진 피험자에서 수행되는 단일 센터, 무작위, 병렬 할당 및 이중 맹검 위약 대조 예비 연구입니다. NIAAA 알코올성 간염 컨소시엄 기준의 권장 사항에 따라 중증 알코올성 간염(SAH)의 임상 진단을 받은 피험자가 자격이 있습니다.

스크리닝 후 조사관은 50명의 SAH 환자를 등록하는 것을 목표로 하며 이들은 1:1로 무작위로 배정됩니다. 여기서 25명의 환자는 경구 투여된 동결건조 PRIM-DJ2727 및 표준 관리(SOC)를 받도록 배정되고 나머지 25명의 환자는 배정됩니다. 4주 동안 위약 및 SOC를 받습니다.

이 연구는 연구자들이 알코올성 간염 환자에서 PRIM-DJ2727 캡슐의 안전성을 평가하고 2상 시험을 설계하고 준비하기에 충분한 데이터를 제공하기 위해 이 1상 연구를 사용하고 있기 때문에 표본 크기가 작기 때문에 파일럿 연구로 간주됩니다.

이 연구는 유의성을 확립하기 위한 권한이 없기 때문에 공식적인 표본 크기는 계산되지 않았습니다. 이것은 중증 AH 환자의 장내 마이크로바이옴을 특성화하고 잘 선별된 건강 기증자로부터 미생물 현탁액(PRIM-DJ2727 캡슐)을 포함하는 동결건조 캡슐을 투여한 후 장내 마이크로바이옴의 다양성 개선 경향과 안전성을 평가하는 것을 목표로 하는 파일럿 연구입니다.