Sikkerhedsvurdering af fækal mikrobiotatransplantation ved svær alkoholisk hepatitis

Baggrund:

Alkoholisk hepatitis (AH) er et stort folkesundhedsproblem i USA, forårsaget af kronisk alkoholforbrug på mere end 40-60 g/dag. Cirka 5 millioner amerikanere er diagnosticeret med AH, hvilket bidrager til 5% af USA's årlige dødelighed. En 28-dages dødelighed var blevet rapporteret hos 30 til 50 % af patienterne med AH. Steroidterapi har været grundpillen i behandlingen af ​​patienter med svær AH i de sidste 50 år. Alligevel har en sådan behandling ikke klart resulteret i forbedring af leverindekser og overlevelsesrater blandt AH-patienter. Desuden var brugen af ​​prednisolon forbundet med betydelige bivirkninger og har flere kontraindikationer. Alternative terapeutiske tilgange er blevet undersøgt, men med manglende effektivitet. På den anden side er mangel på organer og omkostninger til levertransplantation store barrierer for levertransplantation hos patienter med AH.

Der er en voksende evidens, der tyder på, at tarm-afledte bakterielle endotoksiner kan spille en rolle i alkohol-induceret vævsskade og leversvigt blandt store alkoholdrikkere. Dette kan tilskrives to faktorer: Den første er nedsat gastrointestinal motilitet. Ethanol kan ændre intestinal permeabilitet ved at forstyrre intercellulære tætte forbindelser og føre til tarm-lækage og translokation af mikroberne. Den anden faktor forklarer sammenhængen mellem mikrobiota og alkoholleversygdomme er nedregulering af antimikrobielle peptider induceret af ændringer i værtens immunrespons hos alkoholdrikkere. En eksperimentel undersøgelse sammenlignede alkoholfølsomme mus (ASM) med alkoholresistente mus (ARM). Undersøgelsen viste, at ASM har reduceret Bacteroidetes og øget niveauet af Actinobacteria og Firmicutes, og at udførelse af fækal mikrobiotatransplantation (FMT) fra ARM til ASM gav beskyttelse mod Bacteroidetes-udtømning og mod alkohol-induceret steatose i ASM.

I løbet af de sidste par år har flere undersøgelser vist, at FMT er sikker og mere effektiv til behandling af tilbagevendende clostridium difficile end den almindelige medicinske behandling. Den vellykkede brug af FMT i recidiverende C. difficile, førte til flere eksplorative undersøgelser, der vurderer sikkerheden og effektiviteten af ​​FMT i flere sygdomme, især gastrointestinale lidelser, herunder primær skleroserende cholangitis (PSC), inflammatoriske tarmsygdomme (IBD), levercirrhose og hepatisk encefalopati. Disse undersøgelser viste, at FMT var sikkert og viste tegn på effektivitet, der kræver større randomiserede kontrolforsøg (RCT'er) for at bekræfte disse resultater. En nylig undersøgelse foretaget af indiske efterforskere viste, at modulering af tarmmikrobiota har vist sig at forbedre overlevelsen hos patienter med svær AH. Undersøgelsen havde imidlertid flere begrænsninger, herunder fravær af randomisering, begrænset antal biokemiske parametre og prognostiske scores anvendt, brug af nasoduodenalt rør til at levere FMT og manglen på detaljeret profilering af tarmmikrobiom.

Efterforskningsagent:

PRIM-DJ2727 (mikrobiotasuspension) er en intestinal mikrobiel suspension fremstillet af afføring opnået fra omhyggeligt og grundigt screenede raske humane donorer. PRIM-DJ2727 er fremstillet af en standardmængde sund human afføring blandet med 0,85 % NaCI (normalt saltvand) og 2 % mannitol. Mikrobiota fra en enkelt donor vil blive screenet før lyofilisering og indkapsling. De frysetørrede kapsler, der gives til hver behandling, indeholder bakterier fra 10 g filtreret afføring. Placebo vil være identisk med forsøgsproduktet, men vil ikke indeholde tarmbakterier.

Dette er et enkelt center, randomiseret, parallel tildeling og dobbeltblind placebokontrolleret pilotundersøgelse, der skal udføres i forsøgspersoner med svær AH. Forsøgspersoner med klinisk diagnose af alvorlig alkoholisk hepatitis (SAH) baseret på anbefaling fra NIAAA Alcoholic Hepatitis Consortia kriterier vil være berettigede.

Efter screening sigter efterforskerne på at indrullere 50 patienter med SAH, som vil blive tilfældigt tildelt i 1:1, hvor 25 patienter vil blive tildelt oralt administreret frysetørret PRIM-DJ2727 og Standard of Care (SOC), og de andre 25 patienter vil blive tildelt. at modtage placebo og SOC i 4 uger.

Denne undersøgelse betragtes som pilotundersøgelse på grund af lille stikprøvestørrelse, da efterforskerne bruger dette fase I-studie til at vurdere sikkerheden af ​​PRIM-DJ2727-kapslerne hos patienter med alkoholisk hepatitis og til at levere nok data til at designe og forberede fase II-studiet.

En formel stikprøvestørrelse er ikke blevet beregnet, da denne undersøgelse ikke har magt til at fastslå signifikans. Dette er et pilotstudie, der har til formål at karakterisere tarmmikrobiomet hos patienter med svær AH og evaluere sikkerheden og tendenserne i forbedring af mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiom efter administration af frysetørrede kapsler indeholdende mikrobiotasuspension (PRIM-DJ2727 kapsler) fra velscreenede sundhedsdonorer.