Ocena bezpieczeństwa transplantacji mikroflory kałowej w ciężkim alkoholowym zapaleniu wątroby

Tło:

Alkoholowe zapalenie wątroby (AH) jest głównym problemem zdrowia publicznego w Stanach Zjednoczonych, spowodowanym przewlekłym spożywaniem alkoholu powyżej 40-60 g/dzień. U około 5 milionów Amerykanów zdiagnozowano AH, co odpowiada za 5% rocznej śmiertelności w USA. Śmiertelność w ciągu 28 dni odnotowano u 30 do 50% pacjentów z AH. Terapia sterydowa była przez ostatnie 50 lat podstawową metodą leczenia pacjentów z ciężkim AH. Jednak takie leczenie nie przyniosło wyraźnej poprawy wskaźników wątrobowych i przeżywalności wśród pacjentów z AH. Ponadto stosowanie prednizolonu wiązało się z istotnymi działaniami niepożądanymi i ma kilka przeciwwskazań. Zbadano alternatywne podejścia terapeutyczne, ale bez skuteczności. Z drugiej strony brak narządów i koszt przeszczepu wątroby są głównymi barierami dla przeszczepienia wątroby u pacjentów z AH.

Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że endotoksyny bakteryjne pochodzące z jelit mogą odgrywać rolę w uszkodzeniach tkanek wywołanych alkoholem i niewydolności wątroby u osób pijących dużo alkoholu. Można to przypisać dwóm czynnikom: Pierwszym jest zmniejszona motoryka przewodu pokarmowego. Etanol może zmienić przepuszczalność jelit poprzez zakłócenie ścisłych połączeń międzykomórkowych i doprowadzić do wycieku GUT i translokacji drobnoustrojów. Drugim czynnikiem wyjaśniającym związek między mikrobiomem a alkoholowymi chorobami wątroby jest obniżenie poziomu peptydów przeciwdrobnoustrojowych wywołane zmianami odpowiedzi immunologicznej gospodarza u osób pijących alkohol. W jednym badaniu eksperymentalnym porównano myszy wrażliwe na alkohol (ASM) z myszami odpornymi na alkohol (ARM). Badanie wykazało, że ASM zmniejszyło Bacteroidetes i zwiększyło poziom Actinobacteria i Firmicutes oraz że wykonanie przeszczepu mikroflory kałowej (FMT) z ARM do ASM przyniosło ochronę przed wyczerpaniem Bacteroidetes i przed alkoholowym stłuszczeniem w ASM.

W ciągu ostatnich kilku lat liczne badania wykazały, że FMT jest bezpieczna i skuteczniejsza w leczeniu nawrotów Clostridium difficile niż standardowe leczenie zachowawcze. Pomyślne zastosowanie FMT w nawracających C. difficile doprowadziło do wielu badań eksploracyjnych oceniających bezpieczeństwo i skuteczność FMT w wielu chorobach, zwłaszcza w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, w tym w pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych (PSC), chorobach zapalnych jelit (IBD), marskości wątroby i encefalopatii wątrobowej. Badania te wykazały, że FMT jest bezpieczny i wykazuje oznaki skuteczności, co wymaga większych randomizowanych badań kontrolnych (RCT) w celu potwierdzenia tych wyników. Niedawne badanie przeprowadzone przez indyjskich badaczy wykazało, że modulacja mikroflory jelitowej poprawia przeżycie u pacjentów z ciężką AH. Jednak badanie miało wiele ograniczeń, w tym brak randomizacji, ograniczoną liczbę zastosowanych parametrów biochemicznych i ocen prognostycznych, użycie sondy nosowo-dwunastniczej do dostarczania FMT oraz brak szczegółowego profilowania mikrobiomu jelitowego.

agent śledczy:

PRIM-DJ2727 (zawiesina mikrobiomu) to zawiesina drobnoustrojów jelitowych przygotowana ze stolca uzyskanego od starannie i dokładnie przebadanych zdrowych dawców. PRIM-DJ2727 jest przygotowywany ze standardowej ilości zdrowego ludzkiego kału zmieszanego z 0,85% NaCI (normalna sól fizjologiczna) i 2% mannitolem. Mikrobiota od pojedynczego dawcy zostanie przebadana przed liofilizacją i kapsułkowaniem. Kapsułki liofilizowane podane do każdego zabiegu zawierają bakterie z 10 g przefiltrowanego stolca. Placebo będzie identyczne z produktem badanym, ale nie będzie zawierało bakterii jelitowych.

Jest to jednoośrodkowe, randomizowane, równoległe badanie pilotażowe z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo, które ma zostać przeprowadzone u pacjentów z ciężką AH. Kwalifikują się pacjenci z klinicznym rozpoznaniem ciężkiego alkoholowego zapalenia wątroby (SAH) w oparciu o zalecenia z konsorcjum NIAAA ds. alkoholowego zapalenia wątroby.

Po przeprowadzeniu badań przesiewowych badacze zamierzają zarejestrować 50 pacjentów z SAH, którzy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1, gdzie 25 pacjentów zostanie przydzielonych do otrzymywania doustnie podawanego liofilizowanego PRIM-DJ2727 i Standard of Care (SOC), a pozostałych 25 pacjentów zostanie przydzielonych do otrzymywać placebo i SOC przez 4 tygodnie.

To badanie jest uważane za badanie pilotażowe ze względu na małą liczebność próby, ponieważ badacze wykorzystują to badanie fazy I do oceny bezpieczeństwa kapsułek PRIM-DJ2727 u pacjentów z alkoholowym zapaleniem wątroby oraz do dostarczenia wystarczającej ilości danych do zaprojektowania i przygotowania do badania fazy II.

Formalna wielkość próby nie została obliczona, ponieważ to badanie nie pozwala na ustalenie istotności. Jest to badanie pilotażowe, którego celem jest scharakteryzowanie mikrobiomu jelitowego u pacjentów z ciężką AH oraz ocena bezpieczeństwa i tendencji w zakresie poprawy różnorodności mikrobiomu jelitowego po podaniu liofilizowanych kapsułek zawierających zawiesinę mikrobiomu (kapsułki PRIM-DJ2727) od dobrze przebadanych zdrowych dawców.