A széklet mikrobiota transzplantációjának biztonsági értékelése súlyos alkoholos hepatitisben

Háttér:

Az alkoholos hepatitis (AH) jelentős népegészségügyi probléma az Egyesült Államokban, amelyet a napi 40-60 g-ot meghaladó krónikus alkoholfogyasztás okoz. Körülbelül 5 millió amerikainál diagnosztizálnak AH-t, ami az Egyesült Államok éves halálozásának 5%-ához járul hozzá. Az AH-ban szenvedő betegek 30-50%-ánál 28 napos halálozási arányt jelentettek. A szteroidterápia az elmúlt 50 évben a súlyos AH-ban szenvedő betegek fő kezelési módja volt. Az ilyen kezelés azonban nem eredményezett egyértelműen a májindexek és a túlélési arány javulását az AH-s betegek körében. Ezenkívül a prednizolon alkalmazása jelentős mellékhatásokkal járt, és számos ellenjavallattal rendelkezik. Alternatív terápiás megközelítéseket is feltártak, de nem jártak sikerrel. A másik oldalon a szervhiány és a májátültetés költségei jelentik az AH-ban szenvedő betegek májátültetésének fő akadályait.

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a bélből származó bakteriális endotoxinok szerepet játszhatnak az alkohol által kiváltott szövetkárosodásban és a májelégtelenségben a nagy alkoholfogyasztók körében. Ez két tényezőnek tudható be: Az első a csökkent gyomor-bélrendszeri motilitás. Az etanol megváltoztathatja a bél permeabilitását azáltal, hogy megzavarja a sejtek közötti szoros kapcsolatokat, és a bélrendszeri szivárgáshoz és a mikrobák transzlokációjához vezethet. A második tényező, amely megmagyarázza a mikrobiota és az alkoholos májbetegségek közötti összefüggést, az antimikrobiális peptidek leszabályozása, amelyet a gazdaszervezet immunválaszának megváltozása indukál az alkoholfogyasztókban. Egy kísérleti vizsgálat alkoholérzékeny egereket (ASM) hasonlított össze alkohol-rezisztens egerekkel (ARM). A tanulmány kimutatta, hogy az ASM csökkentette a Bacteroidetes és megnövelte az Actinobacteria és Firmicutes szintjét, és hogy a széklet mikrobiota transzplantációja (FMT) ARM-ből ASM-be védelmet nyújtott a Bacteroidetes kimerülése és az alkohol által kiváltott steatosis ellen ASM-ben.

Az elmúlt néhány évben számos tanulmány kimutatta, hogy az FMT biztonságos és hatékonyabb a visszatérő Clostridium difficile kezelésében, mint a szokásos orvosi kezelés. Az FMT sikeres alkalmazása visszatérő C. difficile-ben több feltáró tanulmányhoz vezetett, amelyek az FMT biztonságosságát és hatékonyságát értékelték több betegségben, különösen a gyomor-bélrendszeri betegségekben, beleértve a primer szklerotizáló cholangitist (PSC), a gyulladásos bélbetegségeket (IBD), a májcirrózist és a hepatikus encephalopathiát. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy az FMT biztonságos volt, és a hatékonyság jeleit mutatta, amihez nagyobb véletlenszerű kontrollvizsgálatok (RCT) szükségesek a megállapítások megerősítéséhez. Egy indiai kutatók legújabb tanulmánya kimutatta, hogy a bél mikrobiota modulálása javítja a túlélést a súlyos AH-ban szenvedő betegeknél. A vizsgálatnak azonban több korlátja is volt, beleértve a véletlenszerű besorolás hiányát, a felhasznált biokémiai paraméterek és prognosztikai pontszámok korlátozott számát, a nasoduodenális szonda használatát az FMT bejuttatására, valamint a bélmikrobióma részletes profiljának hiányát.

Nyomozó ügynök:

A PRIM-DJ2727 (mikrobióta szuszpenzió) egy bélrendszeri mikrobiális szuszpenzió, amelyet székletből állítanak elő, amelyet gondosan és alaposan átvizsgált egészséges emberi donoroktól nyernek. A PRIM-DJ2727 standard mennyiségű egészséges emberi székletből készül, 0,85% NaCI-val (normál sóoldat) és 2% mannittal keverve. Az egyetlen donorból származó mikrobiótát a liofilizálás és a kapszulázás előtt szűrjük. Az egyes kezelésekhez adott liofilizált kapszulák 10 g szűrt székletből származó baktériumokat tartalmaznak. A placebo azonos lesz a vizsgálati készítménnyel, de nem tartalmaz bélbaktériumokat.

Ez egy egyközpontú, randomizált, párhuzamos beosztású és kettős vak, placebo-kontrollos kísérleti vizsgálat, amelyet súlyos AH-ban szenvedő alanyokon kell elvégezni. Azok az alanyok, akiknél a súlyos alkoholos hepatitis (SAH) klinikai diagnózisa a NIAAA Alkoholos Hepatitisz Konzorcium kritériumaiból származó ajánlások alapján jogosult.

A szűrést követően a vizsgálók célja 50 SAH-ban szenvedő beteg bevonása, akiket véletlenszerűen osztanak be 1:1 arányban, ahol 25 beteget orálisan beadott liofilizált PRIM-DJ2727 és Standard of Care (SOC) kezelésre osztanak be, a többi 25 beteget pedig besorolják. placebót és SOC-t kapni 4 hétig.

Ez a vizsgálat kísérleti vizsgálatnak minősül a kis mintaméret miatt, mivel a vizsgálók ezt az I. fázisú vizsgálatot használják a PRIM-DJ2727 kapszulák biztonságosságának értékelésére alkoholos hepatitisben szenvedő betegeknél, és elegendő adatot szolgáltatnak a II. fázisú vizsgálat megtervezéséhez és előkészítéséhez.

Formális mintanagyságot nem számítottak ki, mivel ez a tanulmány nem alkalmas a szignifikancia megállapítására. Ez egy kísérleti tanulmány, amelynek célja a súlyos AH-ban szenvedő betegek bélmikrobióma jellemzése, valamint a bélmikrobióma diverzitásának biztonságának és javulásának tendenciáinak értékelése jól szűrt egészségügyi donoroktól származó mikrobiota szuszpenziót tartalmazó liofilizált kapszulák (PRIM-DJ2727 kapszulák) beadása után.