Veiligheidsevaluatie van fecale microbiota-transplantatie bij ernstige alcoholische hepatitis

Achtergrond:

Alcoholische hepatitis (AH) is een groot probleem voor de volksgezondheid in de Verenigde Staten, veroorzaakt door chronisch alcoholgebruik van meer dan 40-60 g/dag. Ongeveer 5 miljoen Amerikanen worden gediagnosticeerd met AH, wat bijdraagt ​​aan 5% van de jaarlijkse sterfte in de VS. Bij 30 tot 50% van de patiënten met AH werd een sterftecijfer na 28 dagen gemeld. Steroïdtherapie is de afgelopen 50 jaar de belangrijkste behandeling geweest van patiënten met ernstige AH. Toch heeft een dergelijke behandeling niet duidelijk geleid tot verbetering van de leverindices en overlevingspercentages bij AH-patiënten. Bovendien ging het gebruik van prednisolon gepaard met aanzienlijke bijwerkingen en heeft het verschillende contra-indicaties. Alternatieve therapeutische benaderingen zijn onderzocht, maar met een gebrek aan effectiviteit. Aan de andere kant vormen een tekort aan organen en de kosten voor levertransplantatie belangrijke belemmeringen voor levertransplantatie bij patiënten met AH.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat uit de darm afkomstige bacteriële endotoxinen een rol kunnen spelen bij door alcohol veroorzaakte weefselbeschadiging en leverfalen bij zware alcoholdrinkers. Dit kan worden toegeschreven aan twee factoren: de eerste is verminderde gastro-intestinale motiliteit. Ethanol kan de darmpermeabiliteit veranderen door intercellulaire nauwe verbindingen te verstoren en leiden tot GUT-lekkage en translocatie van de microben. De tweede factor die de associatie tussen microbiota en leverziekten door alcohol verklaart, is neerwaartse regulatie van antimicrobiële peptiden veroorzaakt door veranderingen in de immuunrespons van de gastheer bij alcoholdrinkers. Een experimenteel onderzoek vergeleek alcoholgevoelige muizen (ASM) met alcoholbestendige muizen (ARM). De studie toonde aan dat ASM Bacteroidetes heeft verminderd en het niveau van Actinobacteria en Firmicutes heeft verhoogd en dat het uitvoeren van fecale microbiota-transplantatie (FMT) van ARM naar ASM bescherming bood tegen uitputting van Bacteroidetes en tegen de door alcohol veroorzaakte steatose bij ASM.

In de afgelopen jaren hebben meerdere onderzoeken aangetoond dat FMT veilig en effectiever is bij de behandeling van recidiverende Clostridium difficile dan de standaard medische behandeling. Het succesvolle gebruik van FMT bij recidiverende C. difficile leidde tot meerdere verkennende studies die de veiligheid en werkzaamheid van FMT bij meerdere ziekten beoordeelden, met name gastro-intestinale aandoeningen, waaronder primaire scleroserende cholangitis (PSC), inflammatoire darmziekten (IBD), levercirrose en hepatische encefalopathie. Deze onderzoeken toonden aan dat FMT veilig was en tekenen van effectiviteit vertoonde die grotere gerandomiseerde controleonderzoeken (RCT's) vereisen om deze bevindingen te bevestigen. Een recent onderzoek door Indiase onderzoekers toonde aan dat modulatie van de darmmicrobiota de overleving van patiënten met ernstige AH ​​heeft verbeterd. De studie had echter meerdere beperkingen, waaronder het ontbreken van randomisatie, een beperkt aantal gebruikte biochemische parameters en prognostische scores, het gebruik van een nasoduodenale buis om FMT toe te dienen en het gebrek aan gedetailleerde profilering van het darmmicrobioom.

Onderzoeksagent:

PRIM-DJ2727 (microbiota-suspensie) is een intestinale microbiële suspensie bereid uit ontlasting verkregen van zorgvuldig en grondig gescreende gezonde menselijke donoren. PRIM-DJ2727 wordt bereid uit een standaardhoeveelheid gezonde menselijke ontlasting gemengd met 0,85% NaCI (normale zoutoplossing) en 2% mannitol. Microbiota van een enkele donor zal worden gescreend vóór lyofilisatie en inkapseling. De gelyofiliseerde capsules die voor elke behandeling worden gegeven, bevatten bacteriën uit 10 g gefilterde ontlasting. Placebo zal identiek zijn aan het onderzoeksproduct, maar zal geen darmbacteriën bevatten.

Dit is een single-center, gerandomiseerde, parallelle opdracht en dubbelblinde, placebogecontroleerde pilotstudie die zal worden uitgevoerd bij proefpersonen met ernstige AH. Proefpersonen met een klinische diagnose van ernstige alcoholische hepatitis (SAH) op basis van een aanbeveling van de NIAAA Alcoholic Hepatitis Consortia-criteria komen in aanmerking.

Na screening streven de onderzoekers ernaar om 50 patiënten met SAH in te schrijven die willekeurig zullen worden toegewezen in een verhouding van 1:1, waarbij 25 patiënten zullen worden toegewezen aan oraal toegediende gelyofiliseerde PRIM-DJ2727 en Standard of Care (SOC) en de andere 25 patiënten zullen worden toegewezen om gedurende 4 weken placebo en SOC te krijgen.

Deze studie wordt beschouwd als pilotstudie vanwege de kleine steekproefomvang, aangezien de onderzoekers deze fase I-studie gebruiken om de veiligheid van de PRIM-DJ2727-capsules bij patiënten met alcoholische hepatitis te beoordelen en om voldoende gegevens te verstrekken om de fase II-studie op te zetten en voor te bereiden.

Er is geen formele steekproefomvang berekend, aangezien dit onderzoek niet de bevoegdheid heeft om significantie vast te stellen. Dit is een pilootstudie gericht op het karakteriseren van het darmmicrobioom bij patiënten met ernstige AH ​​en het evalueren van de veiligheid en de trends in verbetering van de diversiteit van het darmmicrobioom na toediening van gelyofiliseerde capsules met microbiota-suspensie (PRIM-DJ2727-capsules) van goed gescreende gezondheidsdonoren.