Évaluation de la sécurité de la transplantation de microbiote fécal dans l'hépatite alcoolique sévère

Arrière-plan:

L'hépatite alcoolique (AH) est un problème majeur de santé publique aux États-Unis, causé par une consommation chronique d'alcool de plus de 40 à 60 g/jour. Environ 5 millions d'Américains reçoivent un diagnostic d'AH, contribuant à 5 % de la mortalité annuelle aux États-Unis. Un taux de mortalité à 28 jours avait été rapporté chez 30 à 50 % des patients atteints d'AH. La corticothérapie a été le traitement de base des patients atteints d'AH sévère au cours des 50 dernières années. Pourtant, un tel traitement n'a pas clairement entraîné une amélioration des indices hépatiques et des taux de survie chez les patients atteints d'AH. De plus, l'utilisation de la prednisolone était associée à des effets secondaires importants et présente plusieurs contre-indications. Des approches thérapeutiques alternatives ont été explorées mais sans efficacité. D'autre part, la pénurie d'organes et le coût de la transplantation hépatique sont des obstacles majeurs à la transplantation hépatique chez les patients atteints d'AH.

Il existe de plus en plus de preuves suggérant que les endotoxines bactériennes dérivées de l'intestin peuvent jouer un rôle dans les lésions tissulaires induites par l'alcool et l'insuffisance hépatique chez les gros buveurs d'alcool. Cela pourrait être attribuable à deux facteurs : Le premier est une diminution de la motilité gastro-intestinale. L'éthanol peut altérer la perméabilité intestinale en perturbant les jonctions serrées intercellulaires et entraîner une fuite intestinale et une translocation des microbes. Le deuxième facteur expliquant l'association entre le microbiote et les maladies hépatiques liées à l'alcool est la régulation à la baisse des peptides antimicrobiens induite par des altérations des réponses immunitaires de l'hôte chez les buveurs d'alcool. Une étude expérimentale a comparé des souris sensibles à l'alcool (ASM) à des souris résistantes à l'alcool (ARM). L'étude a montré que l'ASM avait réduit les Bacteroidetes et augmenté le niveau d'Actinobactéries et de Firmicutes et que la réalisation d'une transplantation de microbiote fécal (FMT) de l'ARM à l'ASM offrait une protection contre l'épuisement des Bacteroidetes et contre la stéatose induite par l'alcool dans l'ASM.

Au cours des dernières années, plusieurs études ont montré que la FMT est sûre et plus efficace dans le traitement du clostridium difficile récurrent que le traitement médical standard. L'utilisation réussie de la FMT dans le C. difficile récurrent a conduit à de multiples études exploratoires évaluant l'innocuité et l'efficacité de la FMT dans plusieurs maladies, en particulier les troubles gastro-intestinaux, notamment la cholangite sclérosante primitive (CSP), les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), la cirrhose du foie et l'encéphalopathie hépatique. Ces études ont montré que la FMT était sûre et ont montré des signes d'efficacité qui nécessitent des essais contrôlés randomisés (ECR) plus importants pour confirmer ces résultats. Une étude récente menée par des chercheurs indiens a montré que la modulation du microbiote intestinal améliore la survie des patients atteints d'AH sévère. Cependant, l'étude présentait de multiples limites, notamment l'absence de randomisation, le nombre limité de paramètres biochimiques et de scores pronostiques utilisés, l'utilisation d'un tube nasoduodénal pour administrer la FMT et le manque de profilage détaillé du microbiome intestinal.

Agent d'investigation :

PRIM-DJ2727 (suspension de microbiote) est une suspension microbienne intestinale préparée à partir de selles provenant de donneurs humains en bonne santé soigneusement et minutieusement sélectionnés. PRIM-DJ2727 est préparé à partir d'une quantité standard de selles humaines saines mélangées avec 0,85 % de NaCI (solution saline normale) et 2 % de mannitol. Le microbiote d'un même donneur sera criblé avant lyophilisation et encapsulation. Les capsules lyophilisées données pour chaque traitement contiennent des bactéries provenant de 10 g de selles filtrées. Le placebo sera identique au produit expérimental mais ne contiendra pas de bactéries intestinales.

Il s'agit d'une étude pilote monocentrique, randomisée, à assignation parallèle et en double aveugle contrôlée par placebo qui sera menée chez des sujets atteints d'AH sévère. Les sujets présentant un diagnostic clinique d'hépatite alcoolique sévère (HSA) sur la base des recommandations des critères du NIAAA Alcoholic Hepatitis Consortia seront éligibles.

Après le dépistage, les enquêteurs visent à recruter 50 patients atteints d'HSA qui seront assignés au hasard en 1: 1 où 25 patients seront assignés pour recevoir PRIM-DJ2727 lyophilisé administré par voie orale et la norme de soins (SOC) et les 25 autres patients seront assignés recevoir un placebo et un SOC pendant 4 semaines.

Cette étude est considérée comme une étude pilote en raison de la petite taille de l'échantillon, car les chercheurs utilisent cette étude de phase I pour évaluer l'innocuité des capsules PRIM-DJ2727 chez les patients atteints d'hépatite alcoolique et pour fournir suffisamment de données pour concevoir et préparer l'essai de phase II.

Une taille d'échantillon formelle n'a pas été calculée car cette étude n'a pas la puissance nécessaire pour établir la signification. Il s'agit d'une étude pilote visant à caractériser le microbiome intestinal chez les patients atteints d'AH sévère et à évaluer l'innocuité et les tendances d'amélioration de la diversité du microbiome intestinal suite à l'administration de capsules lyophilisées contenant une suspension de microbiote (PRIM-DJ2727 capsules) provenant de donneurs de santé bien sélectionnés.