Sicherheitsbewertung der fäkalen Mikrobiota-Transplantation bei schwerer alkoholischer Hepatitis

Hintergrund:

Alkoholische Hepatitis (AH) ist in den Vereinigten Staaten ein großes Gesundheitsproblem, das durch chronischen Alkoholkonsum von mehr als 40–60 g/Tag verursacht wird. Bei etwa 5 Millionen Amerikanern wird AH diagnostiziert, was für 5 % der jährlichen Sterblichkeit in den USA verantwortlich ist. Bei 30 bis 50 % der Patienten mit AH wurde über eine 28-Tage-Mortalitätsrate berichtet. Die Steroidtherapie ist seit 50 Jahren die Hauptbehandlung von Patienten mit schwerer AH. Dennoch hat eine solche Behandlung nicht eindeutig zu einer Verbesserung der Leberwerte und Überlebensraten bei AH-Patienten geführt. Darüber hinaus war die Verwendung von Prednisolon mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden und weist mehrere Kontraindikationen auf. Alternative Therapieansätze wurden untersucht, waren jedoch nicht wirksam. Andererseits sind der Mangel an Organen und die Kosten für eine Lebertransplantation die größten Hindernisse für eine Lebertransplantation bei Patienten mit AH.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass bakterielle Endotoxine aus dem Darm eine Rolle bei alkoholbedingten Gewebeschäden und Leberversagen bei starken Alkoholtrinkern spielen könnten. Dies könnte auf zwei Faktoren zurückzuführen sein: Der erste ist eine verminderte Magen-Darm-Motilität. Ethanol kann die Darmpermeabilität verändern, indem es die engen interzellulären Verbindungen zerstört und zu Darmleckagen und einer Translokation der Mikroben führt. Der zweite Faktor, der den Zusammenhang zwischen Mikrobiota und alkoholbedingten Lebererkrankungen erklärt, ist die Herunterregulierung antimikrobieller Peptide, die durch Veränderungen der Immunantwort des Wirts bei Alkoholtrinkern hervorgerufen wird. In einer experimentellen Studie wurden alkoholempfindliche Mäuse (ASM) mit alkoholresistenten Mäusen (ARM) verglichen. Die Studie zeigte, dass ASM zu einer Reduzierung von Bacteroidetes und einem erhöhten Gehalt an Actinobacteria und Firmicutes geführt hat und dass die Durchführung einer fäkalen Mikrobiota-Transplantation (FMT) von ARM zu ASM einen Schutz gegen die Depletion von Bacteroidetes und gegen die alkoholinduzierte Steatose bei ASM bietet.

In den letzten Jahren haben mehrere Studien gezeigt, dass FMT bei der Behandlung von rezidivierendem Clostridium difficile sicherer und wirksamer ist als die medizinische Standardbehandlung. Der erfolgreiche Einsatz von FMT bei rezidivierendem C. difficile führte zu mehreren explorativen Studien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von FMT bei mehreren Krankheiten, insbesondere bei Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich primär sklerosierender Cholangitis (PSC), entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), Leberzirrhose und hepatischer Enzephalopathie. Diese Studien zeigten, dass FMT sicher war und Anzeichen einer Wirksamkeit zeigte, die größere randomisierte Kontrollstudien (RCTs) erfordern, um diese Ergebnisse zu bestätigen. Eine aktuelle Studie indischer Forscher zeigte, dass die Modulation der Darmmikrobiota nachweislich das Überleben von Patienten mit schwerer AH verbessert. Die Studie wies jedoch mehrere Einschränkungen auf, darunter das Fehlen einer Randomisierung, eine begrenzte Anzahl verwendeter biochemischer Parameter und prognostischer Scores, die Verwendung einer Nasoduodenalsonde zur Verabreichung von FMT und das Fehlen einer detaillierten Profilierung des Darmmikrobioms.

Ermittler:

PRIM-DJ2727 (Mikrobiota-Suspension) ist eine intestinale Mikrobensuspension, die aus Stuhl hergestellt wird, der von sorgfältig und gründlich untersuchten gesunden menschlichen Spendern gewonnen wird. PRIM-DJ2727 wird aus einer Standardmenge gesunden menschlichen Stuhls, gemischt mit 0,85 % NaCl (normale Kochsalzlösung) und 2 % Mannitol, hergestellt. Die Mikrobiota eines einzelnen Spenders wird vor der Lyophilisierung und Einkapselung untersucht. Die für jede Behandlung verabreichten lyophilisierten Kapseln enthalten Bakterien aus 10 g gefiltertem Stuhl. Placebo ist mit dem Prüfpräparat identisch, enthält jedoch keine Darmbakterien.

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, parallel zugewiesene und doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie mit einem Zentrum, die bei Patienten mit schwerer AH durchgeführt werden soll. Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit klinischer Diagnose einer schweren alkoholischen Hepatitis (SAH) basierend auf der Empfehlung der Kriterien des NIAAA Alcoholic Hepatitis Consortia.

Nach dem Screening streben die Forscher die Aufnahme von 50 Patienten mit SAB an, die im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip eingeteilt werden, wobei 25 Patienten oral verabreichtes lyophilisiertes PRIM-DJ2727 und Standard of Care (SOC) erhalten und die anderen 25 Patienten zugewiesen werden 4 Wochen lang Placebo und SOC erhalten.

Diese Studie gilt aufgrund der geringen Stichprobengröße als Pilotstudie, da die Forscher diese Phase-I-Studie nutzen, um die Sicherheit der PRIM-DJ2727-Kapseln bei Patienten mit alkoholischer Hepatitis zu bewerten und genügend Daten für die Planung und Vorbereitung einer Phase-II-Studie bereitzustellen.

Eine formelle Stichprobengröße wurde nicht berechnet, da diese Studie nicht darauf ausgelegt ist, die Signifikanz festzustellen. Dies ist eine Pilotstudie zur Charakterisierung des Darmmikrobioms bei Patienten mit schwerer AH und zur Bewertung der Sicherheit und der Trends zur Verbesserung der Diversität des Darmmikrobioms nach Verabreichung von lyophilisierten Kapseln mit Mikrobiota-Suspension (PRIM-DJ2727-Kapseln) von gut überprüften Gesundheitsspendern.