낭포성 섬유증에서 Kaftrio의 흡입 요법 순응도 및 결과

연구 목적:

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor로 치료받은 CF(pwCF) 환자의 결과에 대한 예방적 흡입 요법 준수의 영향을 이해합니다.

배경:

낭포성 섬유증(CF)은 영국에서 약 10,500명의 사람들에게 영향을 미치는 다중 계통의 평생 유전적 질환으로 평균 예상 생존 기간은 49년입니다. CF를 담당하는 유전자 돌연변이는 염화물 채널로 작용하는 기능 장애가 있는 낭포성 섬유증 막투과 전도 조절자(CFTR)를 초래합니다. CF에서 손상된 염화물 분비는 기도 및 췌관과 같은 다양한 상피 조직에 끈적끈적하고 걸쭉한 분비물을 유발합니다. 이로 인해 흡수 장애, 차선의 영양 상태, 재발성 호흡기 감염, 진행성 폐 손상 및 호흡 부전이 발생합니다.

CF에 대한 표준 치료는 최근까지 CF의 증상 및 결과 관리에 중점을 두었습니다. 흡입 요법, 특히 흡입 항생제, 점액 용해제 및 삼투제는 CF 환자의 악화를 줄이고 폐 건강을 유지하는 데 특히 중요합니다.

고도로 효과적인 CFTR 변조기 형태의 정밀 의약품은 CF 인구의 약 5%를 차지하는 게이팅 돌연변이로 인한 CF 환자를 위해 약 10년 전에 처음 사용 가능해졌습니다. 현재 추가 개발을 통해 CF(pwCF) 환자의 약 90%에 적합한 매우 효과적인 변조기를 볼 수 있습니다. 이것은 건강의 빠르고 혁신적인 개선으로 많은 pwCF의 환경을 변화시키고 있습니다. 이러한 급속한 변화는 확립된 치료 요법에 대한 지속적인 필요성에 대해 약간의 불확실성을 만듭니다.

pwCF 및 G551D 유전자 돌연변이 중에서 Ivacaftor의 효능을 평가하는 획기적인 무작위 대조 시험에서 Ivacaftor에 유리한 12개월 동안 1초간 강제 호기량(FEV1)에서 그룹 간 차이가 10.6%로 나타났습니다. RCT(Randomised Controlled Trial)에서 18세 이상의 성인에서도 그룹 간 FEV1 차이는 9.9%였습니다. UK CF 레지스트리의 실제 데이터는 12개월 동안 그룹 간 FEV1 차이가 6%에 불과하다는 것을 발견했습니다. Ivacaftor는 평가 기간(2012~2013년) 동안 G551D 유전자 변이가 하나 이상 있는 사람에 대해서만 영국에서 허가되었기 때문에 이러한 효능-효과 격차는 RCT와 비교한 사람들의 특성 차이로 완전히 설명되지 않을 것입니다.

예방적 흡입 요법은 무작위 통제 시험 동안 계속되었지만 Ivacaftor 개시 이후 흡입 요법 처방 및 사용이 감소한다는 실제 증거가 있습니다. 이것은 Ivacaftor의 실제 효과가 참가자가 흡입 요법에 대한 높은 수준의 순응도를 유지할 가능성이 있는 무작위 통제 시험에서 관찰된 효능의 약 60%에 불과한 이유에 대한 잠재적인 설명을 제공합니다.

이바카프터/테자카프터/엘렉사카프터는 2020년 여름 영국에서 시운전된 변조기 조합으로 CF 인구의 약 90%에 적합합니다. 첫 번째 주요 무작위 대조 시험에는 F508del 돌연변이와 최소 기능 돌연변이가 있는 403명이 참여했습니다. 24주간의 치료 후, 이바카프터/테자카프터/엘렉사카프터를 복용한 사람들은 1초간 강제 호기량(ppFEV1)이 평균 13.9% 포인트 증가한 반면 위약을 복용한 사람들은 0.4% 포인트 감소했습니다. 2개의 F508del 돌연변이를 가진 107명을 대상으로 한 또 다른 연구에서 Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor를 복용한 사람들은 Ivacaftor와 Tezacaftor 단독 조합을 복용한 사람들의 0.4% 포인트 증가에 비해 ppFEV1이 평균 10.4% 포인트 증가했습니다.

Ivacaftor에서 관찰된 효능 유효성 격차가 Ivacaftor/Tezacftor/Elexacftor에서도 존재하는지 여부를 확인할 수 있는 데이터는 아직 사용할 수 없습니다. CFHealthHub 학습 건강 시스템 내에는 CFHealthHub 내에서만 사용할 수 있는 객관적인 흡입 요법 준수 데이터의 고유한 데이터 세트로 인해 이 중요한 연구 질문에 답할 수 있는 고유한 기회가 있습니다.

조사 계획 이것은 표적 시험을 에뮬레이션하도록 고안된 관찰 연구가 될 것입니다. 대상 임상시험은 Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor와 일반적인 치료를 비교하는 것입니다.

방법론 CFHealthHub 학습 건강 시스템(REC 참조: 17/LO/0032, IRAS 216782) 내의 CF 센터 중 하나에 참석하거나 이전에 참여하고 Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor는 해당 지역 센터에서 식별됩니다. CFHealthHub에 참여하지 않지만 CF 레지스트리와 데이터 공유에 동의한 이들 센터의 CF 환자에 대해서도 데이터가 분석됩니다(REC ref: 07/Q0104/01, IRAS 35220).

CFHealthHub 디지털 학습 건강 시스템(ISRCTN14464661)은 영국에 있는 17개의 성인 CF 센터(약 1,500명의 성인이 참여)로 구성되어 있으며, 개선을 위한 지표는 복약 순응도입니다. 예방적 흡입 요법의 전자 데이터 캡처는 CF 환자와 치료 팀이 흡입된 예방적 요법 준수 데이터를 보기 위해 액세스할 수 있는 플랫폼에 연결되는 블루투스 지원 분무기 장치(eTrack® 또는 Ineb®)를 사용하여 수행됩니다. CFHealthHub는 코호트 연구 내에서 시험으로 수행되므로 진입 시점에서 사람들은 CFHealthHub 내의 의사 익명 데이터에 동의하여 향후 연구에 사용하고 또한 향후 연구 연구에 선택을 위해 포함할 수 있습니다. 윤리적으로 승인되었습니다.

UK Cystic Fibrosis Registry(Doi: 10.1093/ije/dyx196)는 영국에 기반을 둔 안전한 중앙 집중식 데이터베이스로, Cystic Fibrosis Trust에서 후원하고 관리합니다. 모든 영국 전문 센터 및 클리닉에서 CF 환자의 99% 이상이 CF 치료 팀이 CF 레지스트리에 데이터를 제출하는 데 동의했습니다. CF 등록에 동의할 때 사람들은 익명 데이터가 영국과 다른 국가의 연구원들과 공유되는 것에 동의할 수 있는 옵션이 있습니다.

CFHealthHub와 CF 레지스트리 모두에 동의한 사람들의 경우 CFHealthHub의 데이터, CF 레지스트리 및 일상적인 임상 데이터는 표준화된 스프레드시트의 지역 센터에서 수집됩니다. 데이터에는 다음이 포함됩니다. 생년월일; 섹스; 민족성; 키; 췌장 및 당뇨병 상태; FEV1; 체질량 지수; 시작 및 중지 날짜(해당되는 경우) Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor; 슈도모나스 상태; 약물; 합병증; 의료 이용(경구 및 정맥 항생제 사용일); 이바카프터/테자카프터/엘렉사카프터 순응도(약물 보유 비율로 측정); 예방 흡입 요법에 대한 효과적인 준수.

데이터는 Ivacaftor/Tezacftor/Elexacaftor 시작 12개월 전부터 시작 후 5년 동안 매년 수집 및 분석됩니다. CF 레지스트리에만 동의한 경우 위와 같이 데이터가 수집되지만 흡입 요법 준수 데이터는 없습니다.

디자인 이것은 일상적인 임상 실습 및/또는 진행 중인 승인된 연구 프로젝트의 일부로 수집된 데이터를 활용하는 코호트 관찰 연구입니다. 이 디자인은 Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacftor를 복용하는 CF 환자의 결과를 최적화하기 위한 잠재적인 표적으로서 예방적 흡입 요법 순응도 및 예방적 흡입 요법 순응도에 대한 정밀 의약품 시작의 효과를 탐색하는 데 사용되고 있습니다.

샘플 크기 대조군과 치료군(ivacaftor에서 관찰된 것과 유사한 효능-효과 갭을 기반으로 함) 간의 8% FEV1 차이의 효과 크기에 대해 강화된 해당 시험은 각 군에서 90% 검정력을 달성하기 위해 n=50명의 참가자가 필요합니다. 5% 유의성. 150명의 대조군 참가자와 1300명의 치료 참가자로 추정되는 풀이 주어지면 쉽게 도달할 수 있습니다.

서로 다른 순응도 사이에서 서로 다른 효과 크기를 고려하기 위해, 높은 순응도와 낮은 순응도 사이의 3% FEV1 차이의 효과 크기에 대해 강화된 해당 시험은 5% 유의성에서 90% 검정력을 달성하기 위해 각 팔에 n=400명의 참가자가 필요하다는 점에 주목합니다.

또한, 이 숫자는 참가자의 20%의 가용성 손실(즉, 120명의 대조군 환자와 1040명의 치료 환자로 감소)이 허용될 수 있음을 보여줍니다.

분석 FEV1, 체질량 지수, ivacaftor 시작 연령, CFTR 유전자형, 성별, 슈도모나스 상태, 약물, 동반 질환, 의료 이용, Ivacaftor/Tezacftor/Elexacaftor 순응도(약물 보유 비율로 측정) 및 예방적 흡입 요법에 대한 효과적인 순응도(여기서 CFHealthHub에 동의한 사람)는 Ivacaftor/Tezacftor/Elexacftor 시작 12개월 전부터 Kaftrio 시작 후 6개월, 그 후 12개월 간격으로 분석됩니다.

CFHealthHub 내의 데이터에 동의한 사람들의 경우, 준수 결정 요인을 포함하여 흡입 요법 준수 데이터를 탐색하고 준수 수준이 다른 사람들 사이에서 비교가 수행됩니다. FEV1 및 BMI 데이터는 실제 효과와 임상 시험에서 관찰된 효능 간의 차이를 결정하기 위해 기준선으로부터의 변화로 표시됩니다. 이바카프터/테자카프터/엘렉사카프터를 시작하기 전 6개월 동안 기록된 가장 높은 값을 기준선으로 사용합니다. 이것은 Ivacaftor의 종단 효과를 평가하는 이전 문헌에서 취한 접근법입니다. 회귀 분석을 사용하여 MPR(Medication Possession Ratio)과 임상 결과 사이의 연관성 및 예방적 흡입 요법 준수와 임상 결과 사이의 연관성을 살펴봅니다.

접근 방식은 대상 시험 에뮬레이션 접근 방식을 따릅니다. 시간 0은 Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor(치료군)에 적격인 대상 중 Ivacaftor/Tezacftor/Elexacaftor 개시 날짜입니다. 적격 대조군(즉, CFTR 변조기에 부적격)에 대한 시간 0은 치료 그룹의 시작 날짜 목록에서 무작위로 시간 0을 가져옵니다. 컨트롤에 대한 시간 0을 선택하는 이러한 접근 방식은 Salford Lung Study와 유사합니다. UK CF Trust의 Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor 발표 날짜이므로 민감도 분석으로 모든 참가자에 대해 시간 0은 2020년 8월 21일로 설정됩니다.

결과는 정의된 연구 기간에서 가장 좋은 FEV1이며 민감도 분석으로 해당 기간 동안의 평균 FEV1입니다. 낭포성 섬유증 그룹의 역학 연구에 의한 이전 분석에서는 6개월 동안의 평균 FEV1이 최상의 FEV1과 비교하여 잠재적으로 폐 건강의 더 관련성 있는 지표로 확인되었습니다.

베이스라인에서 처리군과 대조군 사이의 교환성을 달성하기 위해 역확률 가중이 수행될 것이다. 확인된 교란자는 연령; 성별; 베이스라인 FEV1; 전년도 IV 일. 기준선 FEV1은 0시 이전 6개월 동안의 최고 FEV1이며, 해당 기간의 평균 FEV1은 민감도 분석입니다.

분석 1: 이것은 가중 모집단의 선형 모델에서 시간 0 이후 한 달의 6개월 동안(그 다음에는 5년차까지 12개월 간격으로) 최고의 FEV1을 비교한 것입니다.

분석 2: 효능-효과 갭은 분석 1에서 확인된 FEV1 효과 크기와 시험에서 확인된 FEV1 효과 크기의 차이로 평가됩니다9(이는 위약과 비교하여 F508del 돌연변이의 단일 카피가 있는 사람의 경우 14.3%였습니다. ).

분석 3: 이것은 예방적 흡입 요법에 대한 순응도가 치료군과 대조군 모두에서 설명되는 기술 분석입니다. 순응도가 치료군에서 더 많이 감소하는지 여부와 순응도가 상당히 떨어지는 치료군에 특정 개인이 있는지 확인됩니다.

분석 4: 개인이 Ivacaftor/Tezacftor/Elexacftor를 포함한 모든 약물에 대한 순응도가 충분한 경우에만 치료 그룹으로 고려되는 프로토콜별 시험이 에뮬레이트됩니다. 순응도가 다른 사람들의 건강 결과에 대한 탐색적 분석도 수행됩니다.