Inhaleret terapi overholdelse og resultater til Kaftrio i cystisk fibrose

Formålet med undersøgelsen:

At forstå virkningen af ​​overholdelse af forebyggende inhalationsterapier på resultater hos personer med CF (pwCF) behandlet med Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor.

Baggrund:

Cystisk fibrose (CF) er en multisystem, livslang genetisk tilstand, der påvirker omkring 10.500 mennesker i Storbritannien med en median forventet overlevelse på 49 år. De genmutationer, der er ansvarlige for CF, resulterer i dysfunktionel cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR), som fungerer som en kloridkanal. Nedsat kloridsekretion i CF fører til klæbrig og tykt sekret for en række epitelvæv, såsom luftvejene og bugspytkirtelkanalen. Dette resulterer i malabsorption, suboptimal ernæringsstatus, tilbagevendende luftvejsinfektioner, progressiv lungeskade og respirationssvigt.

Standardbehandling for CF har indtil for nylig fokuseret på at håndtere symptomer og konsekvenser af CF. Inhalationsterapier, specifikt inhalerede antibiotika, mucolytika og osmotika, er særligt vigtige for at reducere eksacerbationer og opretholde lungesundheden hos mennesker med CF.

Præcisionsmedicin i form af højeffektive CFTR-modulatorer blev først tilgængelig for omkring et årti siden for dem med CF forårsaget af en gating-mutation, der omfatter omkring 5% af CF-populationen. Yderligere udvikling ser nu meget effektive modulatorer, der er egnede til omkring 90 % af mennesker med CF (pwCF). Dette ændrer landskabet for mange pwCF med hurtige og transformative forbedringer i sundhed. Denne hurtige ændring skaber en vis usikkerhed om det igangværende behov for etablerede behandlingsregimer.

Det skelsættende randomiserede kontrollerede forsøg, der evaluerede effektiviteten af ​​Ivacaftor blandt pwCF og G551D-genmutationen, fandt en forskel på 10,6 % mellem grupper i forceret udåndingsvolumen på et sekund (FEV1) over tolv måneder til fordel for Ivacaftor. FEV1-forskellen mellem grupperne var 9,9 % selv blandt voksne ≥18 år i RCT (Randomised Controlled Trial). Data fra den virkelige verden fra det britiske CF-register fandt en FEV1-forskel mellem grupperne på kun 6 % over tolv måneder. Dette effektivitet-effektivitetsgab er usandsynligt fuldt ud forklaret af forskelle i folks karakteristika sammenlignet med RCT, fordi Ivacaftor kun var licenseret i Storbritannien for personer med mindst én G551D-genmutation i evalueringsperioden (fra 2012 til 2013).

Forebyggende inhalationsterapier blev fortsat under det randomiserede kontrollerede forsøg, hvorimod der er reelle beviser for faldende ordination og brug af inhalationsterapier efter Ivacaftor-initiering. Dette giver en potentiel forklaring på, hvorfor den virkelige virkning af Ivacaftor kun var omkring 60 % af den effekt, der blev observeret i det randomiserede kontrollerede forsøg, hvor deltagerne sandsynligvis har bevaret et højt niveau af overholdelse af inhalationsterapier.

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor er en kombinationsmodulator, der blev taget i brug i Storbritannien i sommeren 2020 og er velegnet til omkring 90 % af CF-befolkningen. Det første randomiserede kontrollerede nøgleforsøg involverede 403 personer med en F508del-mutation og en minimal funktionsmutation. Efter 24 ugers behandling havde personer, der tog Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, en gennemsnitlig stigning i procentpoint af forceret ekspiratorisk volumen i det første sekund (ppFEV1) på 13,9 procentpoint sammenlignet med en reduktion på 0,4 procentpoint hos personer, der fik placebo. I en anden undersøgelse, der involverede 107 personer med to F508del-mutationer, havde personer, der tog Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, en gennemsnitlig stigning i ppFEV1 på 10,4 procentpoint sammenlignet med en stigning på 0,4 procentpoint hos personer, der tog en kombination af Ivacaftor og Tezacaftor alene.

Der er endnu ikke tilgængelige data til at identificere, om effektivitets-effektivitetsgabet set for Ivacaftor også eksisterer for Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. Der er en unik mulighed inden for CFHealthHub-læringssundhedssystemet for at besvare dette vigtige forskningsspørgsmål på grund af det unikke datasæt med objektive data om overholdelse af inhaleret terapi, der kun er tilgængeligt i CFHealthHub.

Plan for undersøgelsen Dette vil være en observationsundersøgelse designet til at efterligne et målforsøg; målforsøget er en sammenligning af Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor med sædvanlig omhu.

Metode Voksne med cystisk fibrose, som går i et af CF-centrene inden for eller tidligere har deltaget i CFHealthHub læringssundhedssystemet (REC ref: 17/LO/0032, IRAS 216782), og som er eller nogensinde har fået ordineret Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor vil blive identificeret af deres lokale center. Data vil også blive analyseret for personer med CF fra disse centre, som ikke deltager i CFHealthHub, men som giver samtykke til at dele deres data med CF Registry (REC ref: 07/Q0104/01, IRAS 35220).

CFHealthHub digital Learning Health System (ISRCTN14464661) består af sytten CF-centre for voksne i Storbritannien (med omkring 1.500 voksne involveret), hvor måleværdien for forbedring er overholdelse af medicin. Elektronisk datafangst af forebyggende inhalationsterapi udføres ved hjælp af en bluetooth-aktiveret forstøverenhed (eTrack® eller Ineb®), som forbindes til en platform, der er tilgængelig for personer med CF og deres plejeteam for at se overholdelsesdataene for inhaleret forebyggende terapi. CFHealthHub udføres som et forsøg inden for kohorteundersøgelse, og derfor har folk ved indrejsen mulighed for at give samtykke til, at pseudo-anonymiserede data inden for CFHealthHub kan bruges til fremtidig forskning og også inkluderes til udvælgelse i fremtidige forskningsstudier, som er blevet etisk godkendt.

UK Cystic Fibrosis Registry (Doi: 10.1093/ije/dyx196) er en britisk baseret, sikker centraliseret database, sponsoreret og administreret af Cystic Fibrosis Trust. Over 99 % af personer med CF på tværs af alle britiske specialistcentre og klinikker har givet samtykke til, at deres data indsendes til CF-registret af deres CF-plejeteam. Ved samtykke til CF-registret har folk mulighed for at give samtykke til, at anonymiserede data deles med forskere både i Storbritannien og i andre lande.

For personer, der har givet samtykke til både CFHealthHub og CF-registret, vil data fra CFHealthHub, CF-registret og rutinemæssige kliniske data blive indsamlet af det lokale center på et standardiseret regneark. Data vil omfatte: fødselsmåned og -år; køn; etnicitet; højde; bugspytkirtel og diabetisk status; FEV1; BMI; dato for start og stop (hvis relevant) Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor; Pseudomonas status; medicin; følgesygdomme; sundhedspleje (orale og intravenøse antibiotikadage); overholdelse af Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (målt ved medicinbesiddelsesforhold); og effektiv overholdelse af forebyggende inhalationsterapier.

Data vil blive indsamlet og analyseret fra tolv måneder før Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor initiering og årligt i fem år efter initiering. For dem, der kun har givet samtykke til CF-registret, vil data blive indsamlet som ovenfor, men uden data om overholdelse af inhaleret terapi.

Design Dette er en kohorteobservationsundersøgelse, der bruger data indsamlet som en del af rutinemæssig klinisk praksis og/eller igangværende godkendte forskningsprojekter. Dette design bliver brugt til at undersøge effekten af ​​at starte præcisionsmedicin på overholdelse af forebyggende inhalationsterapi-adhærens og stedet for forebyggende inhalationsterapi-adhærens som et potentielt mål for at optimere resultaterne for personer med CF, der tager Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor.

Prøvestørrelse Et tilsvarende forsøg med en effektstørrelse på 8 % FEV1-forskel mellem kontrol- og behandlingsarm (baseret på en tilsvarende effekt-effektivitetsgab som den observeret for ivacaftor) ville kræve n=50 deltagere i hver arm for at opnå 90 % effekt ved 5 % betydning. Givet en estimeret pulje på 150 kontroldeltagere og 1300 behandlede deltagere burde dette nemt nås.

For at tage højde for forskellige effektstørrelser blandt forskellige overholdelse, bemærker vi, at et tilsvarende forsøg med en effektstørrelse på 3% FEV1-forskel mellem høje og lave tilhængere ville kræve n=400 deltagere i hver arm for at opnå 90% kraft ved 5% signifikans.

Derudover viser disse tal, at et tab af tilgængelighed på 20 % af deltagerne (dvs. reduktion til 120 kontrolpatienter og 1040 behandlede patienter) ville være acceptabelt.

Analyse FEV1, kropsmasseindeks, alder ved start af ivacaftor, CFTR-genotype, køn, Pseudomonas-status, medicin, komorbiditeter, sundhedsudnyttelse, overholdelse af Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (målt ved medicinbesiddelsesforhold) og effektiv overholdelse af forebyggende inhalationsterapier (inhalationsbehandlinger) personen har givet samtykke til CFHealthHub) vil blive analyseret fra 12 måneder før Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor initiering og seks måneder efter Kaftrio initiering, derefter 12 måneders intervaller efter dette.

For de personer, der har givet samtykke til og med data i CFHealthHub, vil de inhalerede behandlingsadhærensdata blive udforsket, herunder determinanter for adhærens, og sammenligninger vil blive udført blandt dem med forskellige niveauer af adhærens. FEV1- og BMI-data vil blive præsenteret som ændring fra baseline for at bestemme forskellen mellem virkelighedens effektivitet og effektiviteten observeret i kliniske forsøg. Den højeste værdi, der er registreret i de seks måneder forud for start af Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, vil blive brugt som udgangspunkt. Dette er en tilgang, der er taget i tidligere litteratur, der vurderer de longitudinelle virkninger af Ivacaftor. Regressionsanalyse vil blive brugt til at se på sammenhængen mellem MPR (Medication Possession Ratio) og kliniske resultater og sammenhængen mellem overholdelse af forebyggende inhalationsterapier og kliniske resultater.

Fremgangsmåden vil følge metoden med målforsøgsemulering. Tid nul vil være datoen for Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor-initiering blandt dem, der er berettiget til Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (behandlet gruppe). Tid nul for kvalificerede kontroller (dvs. dem, der ikke er kvalificerede til nogen CFTR-modulatorer) vil få deres tid nul trukket tilfældigt fra listen over startdatoer for behandlede grupper. Denne tilgang til at vælge tid nul for kontroller svarer til Salford Lung Study. Som en følsomhedsanalyse vil tid nul blive sat til den 21. august 2020 for alle deltagere, da det er datoen for Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor-meddelelsen fra UK CF Trust.

Resultatet er bedst FEV1 i den definerede undersøgelsesperiode, med middel FEV1 over denne periode som en følsomhedsanalyse. En tidligere analyse fra den epidemiologiske undersøgelse af cystisk fibrose-gruppen har identificeret gennemsnitlig FEV1 over en seks-måneders periode som potentielt en mere relevant markør for lungesundhed sammenlignet med bedste FEV1.

Omvendt sandsynlighedsvægtning vil blive udført for at opnå udskiftelighed mellem behandlede og kontrolgrupper ved baseline. Identificerede konfoundere er: alder; køn; baseline FEV1; og tidligere år IV dage. Baseline FEV1 er den bedste FEV1 i en seks-måneders periode før tid nul, med middel FEV1 i denne periode som en følsomhedsanalyse.

Analyse 1: dette er en sammenligning af den bedste FEV1 over seks måneders periode en måned efter tidspunkt nul (derefter i 12-måneders intervaller indtil år 5) i en lineær model af den vægtede population.

Analyse 2: effektivitet-effektivitetsgabet evalueres som forskellen i FEV1-effektstørrelsen identificeret i analyse 1, og FEV1-effektstørrelsen identificeret i forsøget9 (som var 14,3 % for dem med en enkelt kopi af F508del-mutation sammenlignet med placebo ).

Analyse 3: dette er en beskrivende analyse, hvor overholdelse af forebyggende inhalationsterapi er beskrevet i både behandlings- og kontrolgrupper. Det vil blive identificeret, om adhærensen falder mere i behandlingsgrupperne, og om der er specifikke personer i behandlingsgruppen, hvis adhærens falder væsentligt.

Analyse 4: et pr-protokol forsøg vil blive emuleret, hvor individer kun tages i betragtning til behandlingsgruppen, når deres overholdelse forbliver tilstrækkelig på alle medikamenter, inklusive Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. Der vil også blive udført eksplorative analyser af sundhedsresultaterne blandt mennesker med forskellige niveauer af adhærens.