Aderenza alla terapia inalatoria e risultati a Kaftrio nella fibrosi cistica

Scopo dello studio:

Comprendere l'impatto dell'adesione alle terapie inalatorie preventive sugli esiti nelle persone con FC (pwCF) trattate con Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor.

Sfondo:

La fibrosi cistica (CF) è una condizione genetica multisistemica che dura tutta la vita e colpisce circa 10.500 persone nel Regno Unito con una sopravvivenza mediana prevista di 49 anni. Le mutazioni genetiche responsabili della FC determinano un regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) disfunzionale, che funge da canale del cloruro. La ridotta secrezione di cloruro nella FC porta a secrezioni appiccicose e dense per una serie di tessuti epiteliali come le vie aeree e il dotto pancreatico. Ciò si traduce in malassorbimento, stato nutrizionale subottimale, infezioni respiratorie ricorrenti, danno polmonare progressivo e insufficienza respiratoria.

Il trattamento standard per la FC, fino a poco tempo fa, si è concentrato sulla gestione dei sintomi e delle conseguenze della FC. Le terapie inalatorie, in particolare antibiotici, mucolitici e osmotici per via inalatoria, sono particolarmente importanti per ridurre le riacutizzazioni e mantenere la salute polmonare nelle persone con FC.

I farmaci di precisione, sotto forma di modulatori CFTR altamente efficaci, sono diventati disponibili per la prima volta circa un decennio fa per le persone affette da FC causate da una mutazione gating, che comprende circa il 5% della popolazione CF. Ulteriori sviluppi vedono ora modulatori altamente efficaci adatti a circa il 90% delle persone con FC (pwCF). Questo sta cambiando il panorama per molti pwCF con miglioramenti rapidi e trasformativi della salute. Questo rapido cambiamento crea una certa incertezza sulla continua necessità di regimi terapeutici consolidati.

Lo studio controllato randomizzato di riferimento che ha valutato l'efficacia di Ivacaftor tra pwCF e la mutazione del gene G551D ha rilevato una differenza del 10,6% tra i gruppi nel volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) in dodici mesi a favore di Ivacaftor. La differenza del FEV1 tra i gruppi era del 9,9% anche tra gli adulti ≥18 anni nell'RCT (Randomised Controlled Trial). I dati del mondo reale del registro CF del Regno Unito hanno rilevato una differenza FEV1 tra i gruppi di solo il 6% in dodici mesi. È improbabile che questo divario efficacia-efficacia sia completamente spiegato dalle differenze nelle caratteristiche delle persone rispetto all'RCT poiché Ivacaftor è stato autorizzato nel Regno Unito solo per le persone con almeno una mutazione del gene G551D durante il periodo di valutazione (dal 2012 al 2013).

Le terapie inalatorie preventive sono state proseguite durante lo studio controllato randomizzato, mentre vi sono prove reali di un calo della prescrizione e dell'uso di terapie inalatorie dopo l'inizio di Ivacaftor. Ciò fornisce una potenziale spiegazione del motivo per cui l'efficacia nel mondo reale di Ivacaftor era solo del 60% circa dell'efficacia osservata nello studio controllato randomizzato in cui è probabile che i partecipanti abbiano mantenuto un alto livello di aderenza alle terapie inalatorie.

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor è un modulatore combinato commissionato nel Regno Unito nell'estate del 2020 ed è adatto a circa il 90% della popolazione CF. Il primo studio controllato randomizzato chiave ha coinvolto 403 persone con una mutazione F508del e una mutazione con funzione minima. Dopo 24 settimane di trattamento, le persone che hanno assunto Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor hanno avuto un aumento medio in punti percentuali del volume espiratorio forzato nel primo secondo (ppFEV1) di 13,9 punti percentuali rispetto a una riduzione di 0,4 punti percentuali nelle persone che hanno assunto il placebo. In un altro studio che ha coinvolto 107 persone con due mutazioni F508del, le persone che hanno assunto Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor hanno avuto un aumento medio della ppFEV1 di 10,4 punti percentuali rispetto a un aumento di 0,4 punti percentuali nelle persone che hanno assunto una combinazione di Ivacaftor e Tezacaftor da soli.

Non sono ancora disponibili dati per stabilire se il divario di efficacia nell'efficacia osservato per Ivacaftor esista anche per Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. C'è un'opportunità unica all'interno del sistema sanitario di apprendimento CFHealthHub per rispondere a questa importante domanda di ricerca grazie al set di dati unico di dati oggettivi sull'aderenza alla terapia inalatoria disponibili solo all'interno di CFHealthHub.

Piano dell'indagine Questo sarà uno studio osservazionale progettato per emulare una prova target; lo studio obiettivo era un confronto tra Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor e le cure abituali.

Metodologia Adulti con fibrosi cistica, che frequentano uno dei centri per la FC all'interno o hanno precedentemente partecipato al sistema sanitario di apprendimento CFHealthHub (REC ref: 17/LO/0032, IRAS 216782) e a cui è, o è mai stato, prescritto Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor saranno identificati dal loro centro locale. I dati saranno analizzati anche per le persone con FC di questi centri che non partecipano a CFHealthHub ma che acconsentono a condividere i propri dati con il Registro CF (REC ref: 07/Q0104/01, IRAS 35220).

Il CFHealthHub digital Learning Health System (ISRCTN14464661) è composto da diciassette centri per adulti CF nel Regno Unito (con circa 1.500 adulti coinvolti) in cui la metrica per il miglioramento è l'aderenza ai farmaci. L'acquisizione elettronica dei dati della terapia inalatoria preventiva viene effettuata utilizzando un dispositivo nebulizzatore abilitato Bluetooth (eTrack® o Ineb®) che si collega a una piattaforma accessibile alle persone con FC e al loro team di assistenza per visualizzare i dati sull'aderenza alla terapia preventiva inalatoria. CFHealthHub è condotto come sperimentazione all'interno di uno studio di coorte e, pertanto, al momento dell'ingresso, le persone hanno la possibilità di acconsentire a dati pseudo-anonimizzati all'interno di CFHealthHub da utilizzare per ricerche future e anche per essere inclusi per la selezione in futuri studi di ricerca che sono stati eticamente approvati.

Il registro della fibrosi cistica del Regno Unito (Doi: 10.1093/ije/dyx196) è un database centralizzato sicuro con sede nel Regno Unito, sponsorizzato e gestito dal Cystic Fibrosis Trust. Oltre il 99% delle persone affette da FC in ogni centro specializzato e clinica del Regno Unito ha acconsentito all'invio dei propri dati al registro della FC da parte dei propri team di assistenza per la FC. Quando acconsentono al registro CF, le persone hanno la possibilità di acconsentire alla condivisione di dati anonimi con ricercatori sia nel Regno Unito che in altri paesi.

Per le persone che hanno acconsentito sia a CFHealthHub che al registro CF, i dati di CFHealthHub, il registro CF e i dati clinici di routine saranno raccolti dal centro locale su un foglio di calcolo standardizzato. I dati includeranno: mese e anno di nascita; sesso; etnia; altezza; stato pancreatico e diabetico; FEV1; indice di massa corporea; data di inizio e fine (se applicabile) Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor; stato di Pseudomonas; farmaci; comorbidità; utilizzazione sanitaria (giorni antibiotici per via orale e per via endovenosa); aderenza a Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (misurata dal rapporto di possesso di farmaci); e l'effettiva aderenza alle terapie inalatorie preventive.

I dati saranno raccolti e analizzati da dodici mesi prima dell'inizio di Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor e, annualmente, per cinque anni dopo l'inizio. Per coloro che hanno acconsentito solo al registro CF, i dati saranno raccolti come sopra ma senza i dati sull'aderenza alla terapia inalatoria.

Disegno Si tratta di uno studio osservazionale di coorte che utilizza dati raccolti nell'ambito della pratica clinica di routine e/o di progetti di ricerca approvati in corso. Questo disegno viene utilizzato per esplorare l'effetto dell'avvio di farmaci di precisione sull'aderenza alla terapia inalatoria preventiva e il posto dell'aderenza alla terapia inalatoria preventiva come potenziale obiettivo per ottimizzare i risultati per le persone con FC che assumono Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor.

Dimensione del campione Uno studio corrispondente potenziato per una dimensione dell'effetto dell'8% della differenza FEV1 tra il braccio di controllo e quello di trattamento (basato su un divario efficacia-efficacia simile a quello osservato per ivacaftor) richiederebbe n=50 partecipanti in ciascun braccio per raggiungere il 90% di potenza a Significatività del 5%. Dato un pool stimato di 150 partecipanti di controllo e 1300 partecipanti trattati, questo dovrebbe essere facilmente raggiunto.

Per considerare le diverse dimensioni dell'effetto tra diverse aderenze, notiamo che uno studio corrispondente potenziato per una dimensione dell'effetto del 3% di FEV1 differenza tra aderenti alti e bassi richiederebbe n = 400 partecipanti in ciascun braccio per raggiungere il 90% di potenza al 5% di significatività.

Inoltre, questi numeri dimostrano che una perdita di disponibilità del 20% dei partecipanti (ovvero una riduzione a 120 pazienti di controllo e 1040 pazienti trattati) sarebbe tollerabile.

Analisi FEV1, indice di massa corporea, età all'inizio di ivacaftor, genotipo CFTR, sesso, stato di Pseudomonas, farmaci, comorbidità, utilizzo sanitario, aderenza a Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (misurata dal rapporto di possesso di farmaci) ed effettiva aderenza alle terapie inalatorie preventive (dove la persona ha acconsentito a CFHealthHub) sarà analizzato da 12 mesi prima dell'inizio di Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor e sei mesi dopo l'inizio di Kaftrio, quindi a intervalli di 12 mesi successivi.

Per le persone che hanno acconsentito e con dati all'interno di CFHealthHub, verranno esplorati i dati sull'aderenza alla terapia inalatoria, inclusi i determinanti dell'aderenza, e verranno eseguiti confronti tra quelli con diversi livelli di aderenza. I dati di FEV1 e BMI saranno presentati come variazione rispetto al basale per determinare la differenza tra l'efficacia nel mondo reale e l'efficacia osservata negli studi clinici. Il valore più alto registrato nei sei mesi precedenti l'avvio di Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor sarà utilizzato come riferimento. Si tratta di un approccio adottato nella letteratura precedente per valutare gli effetti longitudinali di Ivacaftor. L'analisi di regressione verrà utilizzata per esaminare l'associazione tra MPR (Medication Possession Ratio) ed esiti clinici e l'associazione tra aderenza a terapie inalatorie preventive ed esiti clinici.

L'approccio seguirà l'approccio di emulazione di prova target. L'ora zero sarà la data di inizio di Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor tra gli eleggibili per Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (gruppo trattato). Il tempo zero per i controlli idonei (ovvero quelli non idonei per qualsiasi modulatore CFTR) avrà il tempo zero estratto a caso dall'elenco delle date di inizio per il gruppo trattato. Questo approccio di selezionare il tempo zero per i controlli è simile al Salford Lung Study. Come analisi di sensibilità, il tempo zero sarà fissato al 21 agosto 2020 per tutti i partecipanti poiché quella è la data dell'annuncio di Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor da parte del CF Trust del Regno Unito.

Il risultato è il miglior FEV1 nel periodo di studio definito, con il FEV1 medio in quel periodo come analisi di sensibilità. Una precedente analisi del gruppo dello studio epidemiologico della fibrosi cistica ha identificato il FEV1 medio su un periodo di sei mesi come un marcatore potenzialmente più rilevante della salute polmonare rispetto al miglior FEV1.

La ponderazione della probabilità inversa sarà condotta per ottenere l'intercambiabilità tra i gruppi trattati e quelli di controllo al basale. I fattori confondenti identificati sono: età; genere; FEV1 basale; e giorni dell'anno precedente IV. Il FEV1 basale è il miglior FEV1 in un periodo di sei mesi prima del tempo zero, con il FEV1 medio in quel periodo come analisi di sensibilità.

Analisi 1: si tratta di un confronto del miglior FEV1 nel periodo di sei mesi un mese dopo il tempo zero (quindi a intervalli di 12 mesi fino all'anno 5) in un modello lineare della popolazione ponderata.

Analisi 2: il divario efficacia-efficacia è valutato come la differenza nella dimensione dell'effetto FEV1 identificata nell'analisi uno e la dimensione dell'effetto FEV1 identificata nello studio9 (che era del 14,3% per quelli con una singola copia della mutazione F508del rispetto al placebo ).

Analisi 3: si tratta di un'analisi descrittiva in cui viene descritta l'aderenza alla terapia inalatoria preventiva sia nel gruppo di trattamento che in quello di controllo. Verrà identificato se l'aderenza diminuisce maggiormente nei gruppi di trattamento e se ci sono individui specifici nel gruppo di trattamento la cui aderenza diminuisce in modo sostanziale.

Analisi 4: verrà emulato uno studio per protocollo, in cui gli individui sono considerati per il gruppo di trattamento solo quando la loro aderenza rimane sufficiente su tutti i farmaci, inclusi Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. Verranno inoltre eseguite analisi esplorative degli esiti di salute tra le persone con diversi livelli di aderenza.