Adhésion à la thérapie inhalée et résultats de Kaftrio dans la fibrose kystique

Le but de l'étude:

Comprendre l'impact de l'adhésion aux thérapies préventives par inhalation sur les résultats chez les personnes atteintes de mucoviscidose (pwCF) traitées avec Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor.

Arrière-plan:

La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique multisystémique qui affecte environ 10 500 personnes au Royaume-Uni avec une survie médiane prévue de 49 ans. Les mutations génétiques responsables de la mucoviscidose entraînent un dysfonctionnement du régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), qui agit comme un canal chlorure. La sécrétion altérée de chlorure dans la mucoviscidose conduit à des sécrétions collantes et épaisses pour une gamme de tissus épithéliaux tels que les voies respiratoires et le canal pancréatique. Cela entraîne une malabsorption, un état nutritionnel sous-optimal, des infections respiratoires récurrentes, des lésions pulmonaires progressives et une insuffisance respiratoire.

Le traitement standard de la mucoviscidose, jusqu'à récemment, se concentrait sur la gestion des symptômes et des conséquences de la mucoviscidose. Les traitements inhalés, en particulier les antibiotiques inhalés, les mucolytiques et les osmotiques, sont particulièrement importants pour réduire les exacerbations et maintenir la santé pulmonaire des personnes atteintes de mucoviscidose.

Les médicaments de précision, sous la forme de modulateurs CFTR hautement efficaces, sont devenus disponibles pour la première fois il y a une dizaine d'années pour les personnes atteintes de mucoviscidose causée par une mutation gating, qui représentent environ 5 % de la population mucoviscidose. D'autres développements voient maintenant des modulateurs très efficaces adaptés à environ 90 % des personnes atteintes de mucoviscidose (pwCF). Cela change le paysage pour de nombreuses pwCF avec des améliorations rapides et transformatrices de la santé. Ce changement rapide crée une certaine incertitude quant au besoin continu de schémas thérapeutiques établis.

L'essai contrôlé randomisé historique évaluant l'efficacité de l'Ivacaftor chez les pwCF et la mutation du gène G551D a révélé une différence de 10,6 % entre les groupes dans le volume expiratoire maximal en une seconde (FEV1) sur douze mois en faveur de l'Ivacaftor. La différence de VEMS entre les groupes était de 9,9 % même chez les adultes ≥ 18 ans dans l'ECR (essai contrôlé randomisé). Les données du monde réel du registre britannique de la mucoviscidose ont révélé une différence de VEMS entre les groupes de seulement 6 % sur douze mois. Il est peu probable que cet écart entre l'efficacité et l'efficacité s'explique entièrement par des différences dans les caractéristiques des personnes par rapport à l'ECR, car l'ivacaftor n'a été autorisé au Royaume-Uni que pour les personnes présentant au moins une mutation du gène G551D au cours de la période d'évaluation (de 2012 à 2013).

Les thérapies inhalées préventives ont été poursuivies pendant l'essai contrôlé randomisé, alors qu'il existe des preuves concrètes d'une diminution de la prescription et de l'utilisation des thérapies inhalées après le début de l'Ivacaftor. Cela fournit une explication potentielle de la raison pour laquelle l'efficacité réelle de l'ivacaftor n'était que d'environ 60 % de l'efficacité observée dans l'essai contrôlé randomisé où les participants sont susceptibles d'avoir maintenu un niveau élevé d'adhésion aux thérapies inhalées.

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor est un modulateur combiné mis en service au Royaume-Uni à l'été 2020 et convient à environ 90 % de la population FK. Le premier essai contrôlé randomisé clé a impliqué 403 personnes présentant une mutation F508del et une mutation fonctionnelle minimale. Après 24 semaines de traitement, les personnes qui ont pris l'Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor ont eu une augmentation moyenne du point de pourcentage du volume expiratoire maximal dans la première seconde (ppFEV1) de 13,9 points de pourcentage par rapport à une réduction de 0,4 point de pourcentage chez les personnes qui ont pris le placebo. Dans une autre étude portant sur 107 personnes présentant deux mutations F508del, les personnes qui prenaient de l'Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor présentaient une augmentation moyenne du ppFEV1 de 10,4 points de pourcentage par rapport à une augmentation de 0,4 point de pourcentage chez les personnes qui prenaient une combinaison d'Ivacaftor et de Tezacaftor seuls.

Les données ne sont pas encore disponibles pour déterminer si l'écart d'efficacité observé pour l'ivacaftor existe également pour l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Il existe une occasion unique au sein du système de santé d'apprentissage CFHealthHub de répondre à cette importante question de recherche en raison de l'ensemble de données unique de données objectives sur l'observance du traitement par inhalation disponible uniquement dans CFHealthHub.

Plan de l'investigation Il s'agira d'une étude observationnelle conçue pour émuler un essai cible ; l'essai cible étant une comparaison de l'Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor avec les soins habituels.

Méthodologie Adultes atteints de mucoviscidose, qui fréquentent l'un des centres de mucoviscidose au sein du système de santé d'apprentissage CFHealthHub (REC ref : 17/LO/0032, IRAS 216782) et qui se voient ou se sont déjà vu prescrire de l'Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor seront identifiés par leur centre local. Les données seront également analysées pour les personnes atteintes de mucoviscidose de ces centres qui ne participent pas à CFHealthHub mais qui consentent à partager leurs données avec le registre de la mucoviscidose (REC ref : 07/Q0104/01, IRAS 35220).

Le système de santé d'apprentissage numérique CFHealthHub (ISRCTN14464661) se compose de dix-sept centres de mucoviscidose pour adultes au Royaume-Uni (avec environ 1 500 adultes impliqués) où la mesure d'amélioration est l'observance des médicaments. La saisie électronique des données du traitement préventif par inhalation est effectuée à l'aide d'un nébuliseur compatible Bluetooth (eTrack® ou Ineb®) qui se connecte à une plate-forme accessible par les personnes atteintes de mucoviscidose et par leur équipe de soins pour afficher les données d'adhésion au traitement préventif par inhalation. CFHealthHub est mené comme une étude d'essais au sein de cohortes et, par conséquent, au point d'entrée, les gens ont la possibilité de consentir à des données pseudo-anonymisées dans CFHealthHub à utiliser pour de futures recherches et également à inclure pour la sélection dans de futures études de recherche qui ont été éthiquement approuvés.

Le registre britannique de la fibrose kystique (Doi : 10.1093/ije/dyx196) est une base de données centralisée sécurisée basée au Royaume-Uni, parrainée et gérée par le Cystic Fibrosis Trust. Plus de 99 % des personnes atteintes de mucoviscidose dans tous les centres spécialisés et cliniques du Royaume-Uni ont consenti à ce que leurs données soient soumises au registre de la mucoviscidose par leurs équipes de soins. Lorsqu'elles consentent au registre de la mucoviscidose, les personnes ont la possibilité de consentir au partage de données anonymisées avec des chercheurs au Royaume-Uni et dans d'autres pays.

Pour les personnes ayant consenti à la fois à CFHealthHub et au registre CF, les données de CFHealthHub, le registre CF et les données cliniques de routine seront collectées par le centre local sur une feuille de calcul standardisée. Les données comprendront : le mois et l'année de naissance ; sexe; ethnie; hauteur; statut pancréatique et diabétique; VEMS ; indice de masse corporelle; date de démarrage et d'arrêt (le cas échéant) Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor ; statut pseudomonas ; médicaments; comorbidités ; utilisation des soins de santé (journées d'antibiotiques oraux et intraveineux); adhésion à l'Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (mesurée par le ratio de possession de médicaments) ; et une adhésion efficace aux thérapies préventives par inhalation.

Les données seront collectées et analysées à partir de douze mois avant le début de l'Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor et, annuellement, pendant cinq ans après le début. Pour ceux qui n'ont consenti qu'au registre de la mucoviscidose, les données seront collectées comme ci-dessus, mais sans données sur l'observance du traitement par inhalation.

Conception Il s'agit d'une étude observationnelle de cohorte utilisant des données recueillies dans le cadre de la pratique clinique de routine et/ou de projets de recherche approuvés en cours. Cette conception est utilisée pour explorer l'effet du démarrage de médicaments de précision sur l'adhésion à la thérapie préventive par inhalation et la place de l'adhésion à la thérapie préventive par inhalation en tant que cible potentielle pour optimiser les résultats pour les personnes atteintes de mucoviscidose prenant Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor.

Taille de l'échantillon Un essai correspondant alimenté pour une taille d'effet de 8 % de différence de VEMS entre le groupe témoin et le groupe de traitement (sur la base d'un écart efficacité-efficacité similaire à celui observé pour l'ivacaftor) nécessiterait n = 50 participants dans chaque groupe pour atteindre une puissance de 90 % à 5% de signification. Compte tenu d'un groupe estimé de 150 participants témoins et de 1300 participants traités, cela devrait être facilement atteint.

Pour tenir compte des différentes tailles d'effet parmi les différentes adhésions, nous notons qu'un essai correspondant alimenté pour une taille d'effet de 3 % de différence de VEMS entre les adhérents élevés et faibles nécessiterait n = 400 participants dans chaque bras pour atteindre une puissance de 90 % à 5 % de signification.

De plus, ces chiffres démontrent qu'une perte de disponibilité de 20 % des participants (c'est-à-dire une réduction à 120 patients témoins et 1 040 patients traités) serait tolérable.

Analyse VEMS, indice de masse corporelle, âge au début de l'ivacaftor, génotype CFTR, sexe, statut Pseudomonas, médicaments, comorbidités, utilisation des soins de santé, adhésion à l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (mesurée par le ratio de possession de médicaments) et adhésion effective aux thérapies préventives par inhalation (où la personne a consenti à CFHealthHub) seront analysés à partir de 12 mois avant l'initiation de l'Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor et à six mois après l'initiation de Kaftrio, puis tous les 12 mois par la suite.

Pour les personnes consentantes et disposant de données au sein de CFHealthHub, les données sur l'adhésion au traitement par inhalation seront explorées, y compris les déterminants de l'adhésion, et des comparaisons seront effectuées entre les personnes ayant différents niveaux d'adhésion. Les données du VEMS et de l'IMC seront présentées sous forme de changement par rapport à la ligne de base pour déterminer la différence entre l'efficacité dans le monde réel et l'efficacité observée dans les essais cliniques. La valeur la plus élevée enregistrée au cours des six mois précédant le début de l'Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor sera utilisée comme référence. Il s'agit d'une approche adoptée dans la littérature précédente évaluant les effets longitudinaux de l'ivacaftor. L'analyse de régression sera utilisée pour examiner l'association entre le MPR (Medication Possession Ratio) et les résultats cliniques et l'association entre l'adhésion aux thérapies préventives par inhalation et les résultats cliniques.

L'approche suivra l'approche d'émulation d'essai cible. Le temps zéro sera la date d'initiation de l'Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor parmi les personnes éligibles à l'Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (groupe traité). Le temps zéro pour les contrôles éligibles (c'est-à-dire ceux qui ne sont pas éligibles pour tout modulateur CFTR) verra son temps zéro tiré au hasard dans la liste des dates de début pour le groupe traité. Cette approche de sélection du temps zéro pour les contrôles est similaire à la Salford Lung Study. En tant qu'analyse de sensibilité, le temps zéro sera fixé au 21 août 2020 pour tous les participants, car il s'agit de la date de l'annonce d'Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor par le UK CF Trust.

Le résultat est le meilleur VEMS au cours de la période d'étude définie, avec un VEMS moyen sur cette période comme analyse de sensibilité. Une analyse précédente par l'étude épidémiologique du groupe de la mucoviscidose a identifié le VEMS moyen sur une période de six mois comme un marqueur potentiellement plus pertinent de la santé pulmonaire par rapport au meilleur VEMS.

Une pondération de probabilité inverse sera effectuée pour assurer l'échangeabilité entre les groupes traités et témoins au départ. Les facteurs de confusion identifiés sont : l'âge ; genre; VEMS initial ; et les jours de l'an IV antérieurs. Le VEMS de base est le meilleur VEMS sur une période de six mois avant le temps zéro, avec un VEMS moyen sur cette période comme analyse de sensibilité.

Analyse 1 : il s'agit d'une comparaison du meilleur VEMS sur la période de six mois un mois suivant le temps zéro (puis par intervalles de 12 mois jusqu'à l'année 5) dans un modèle linéaire de la population pondérée.

Analyse 2 : l'écart entre l'efficacité et l'efficacité est évalué comme la différence entre la taille de l'effet VEMS identifiée dans la première analyse et la taille de l'effet VEMS identifiée dans l'essai9 (qui était de 14,3 % pour les personnes ayant une seule copie de la mutation F508del par rapport au placebo ).

Analyse 3 : il s'agit d'une analyse descriptive dans laquelle l'observance du traitement préventif par inhalation est décrite dans les groupes de traitement et de contrôle. Il sera identifié si l'adhésion diminue davantage dans les groupes de traitement et s'il y a des individus spécifiques dans le groupe de traitement dont l'adhésion diminue considérablement.

Analyse 4 : un essai per-protocole sera émulé, dans lequel les individus ne sont pris en compte pour le groupe de traitement que lorsque leur observance reste suffisante sur tous les médicaments, y compris Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. Des analyses exploratoires des résultats de santé chez les personnes ayant différents niveaux d'observance seront également effectuées.