Adhärenz und Ergebnisse der Inhalationstherapie nach Kaftrio bei zystischer Fibrose

Ziel der Studie:

Verständnis der Auswirkungen der Einhaltung präventiver inhalativer Therapien auf die Ergebnisse bei Menschen mit CF (pwCF), die mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelt wurden.

Hintergrund:

Cystische Fibrose (CF) ist eine multisystemische, lebenslange genetische Erkrankung, von der etwa 10.500 Menschen im Vereinigten Königreich mit einer mittleren prognostizierten Überlebenszeit von 49 Jahren betroffen sind. Die für CF verantwortlichen Genmutationen führen zu einem dysfunktionalen Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), der als Chloridkanal fungiert. Eine beeinträchtigte Chloridsekretion bei CF führt zu klebrigen und zähen Sekreten für eine Reihe von Epithelgeweben wie den Atemwegen und dem Pankreasgang. Die Folge sind Malabsorption, suboptimaler Ernährungszustand, rezidivierende Atemwegsinfekte, fortschreitende Lungenschädigung und Atemversagen.

Die Standardbehandlung von CF konzentrierte sich bis vor kurzem auf die Bewältigung der Symptome und Folgen von CF. Inhalative Therapien, insbesondere inhalative Antibiotika, Mukolytika und Osmotika, sind besonders wichtig, um Exazerbationen zu reduzieren und die Lungengesundheit bei Menschen mit CF zu erhalten.

Präzisionsmedikamente in Form von hochwirksamen CFTR-Modulatoren wurden erstmals vor etwa einem Jahrzehnt für diejenigen mit CF verfügbar, die durch eine Gating-Mutation verursacht wurden, was etwa 5 % der CF-Bevölkerung ausmacht. Weiterentwicklungen sehen nun hochwirksame Modulatoren, die für rund 90 % der Menschen mit CF (pwCF) geeignet sind. Dies verändert die Landschaft für viele PwCF mit schnellen und transformativen Verbesserungen der Gesundheit. Dieser rasche Wandel schafft eine gewisse Unsicherheit über den anhaltenden Bedarf an etablierten Behandlungsschemata.

Die richtungsweisende randomisierte kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Ivacaftor bei pwCF und der G551D-Genmutation fand einen Unterschied von 10,6 % zwischen den Gruppen beim forcierten Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV1) über zwölf Monate zugunsten von Ivacaftor. Der FEV1-Unterschied zwischen den Gruppen betrug in der RCT (Randomised Controlled Trial) sogar bei Erwachsenen ≥ 18 Jahren 9,9 %. Daten aus der Praxis des britischen CF-Registers ergaben einen FEV1-Unterschied zwischen den Gruppen von nur 6 % über zwölf Monate. Diese Wirksamkeitslücke lässt sich wahrscheinlich nicht vollständig durch Unterschiede in den Merkmalen der Patienten im Vergleich zur RCT erklären, da Ivacaftor im Vereinigten Königreich nur für Patienten mit mindestens einer G551D-Genmutation während des Bewertungszeitraums (von 2012 bis 2013) zugelassen war.

Präventive Inhalationstherapien wurden während der randomisierten kontrollierten Studie fortgesetzt, während es reale Beweise dafür gibt, dass die Verschreibung und Anwendung von Inhalationstherapien nach Beginn der Behandlung mit Ivacaftor zurückgegangen sind. Dies liefert eine mögliche Erklärung dafür, warum die tatsächliche Wirksamkeit von Ivacaftor nur etwa 60 % der Wirksamkeit betrug, die in der randomisierten kontrollierten Studie beobachtet wurde, in der die Teilnehmer wahrscheinlich ein hohes Maß an Therapietreue bei inhalativen Therapien aufrechterhalten haben.

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor ist ein Kombinationsmodulator, der im Sommer 2020 in Großbritannien in Betrieb genommen wurde und für etwa 90 % der CF-Bevölkerung geeignet ist. An der ersten randomisierten kontrollierten Schlüsselstudie nahmen 403 Personen mit einer F508del-Mutation und einer Minimalfunktionsmutation teil. Nach 24-wöchiger Behandlung hatten Personen, die Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor einnahmen, einen durchschnittlichen Anstieg des forcierten Ausatmungsvolumens in der ersten Sekunde (ppFEV1) um 13,9 Prozentpunkte in Prozentpunkten im Vergleich zu einer Verringerung von 0,4 Prozentpunkten bei Personen, die Placebo einnahmen. In einer anderen Studie mit 107 Personen mit zwei F508del-Mutationen hatten Personen, die Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor einnahmen, einen durchschnittlichen Anstieg des ppFEV1 um 10,4 Prozentpunkte im Vergleich zu einem Anstieg von 0,4 Prozentpunkten bei Personen, die eine Kombination aus Ivacaftor und Tezacaftor allein einnahmen.

Es liegen noch keine Daten vor, um festzustellen, ob die für Ivacaftor beobachtete Wirksamkeitslücke auch für Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor besteht. Es gibt eine einzigartige Gelegenheit innerhalb des lernenden Gesundheitssystems von CFHealthHub, diese wichtige Forschungsfrage zu beantworten, dank des einzigartigen Datensatzes von objektiven Daten zur Einhaltung von Inhalationstherapien, die nur innerhalb von CFHealthHub verfügbar sind.

Untersuchungsplan Dies wird eine Beobachtungsstudie sein, die eine gezielte Studie nachahmen soll; die Zielstudie ist ein Vergleich von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor mit der üblichen Behandlung.

Methodik Erwachsene mit Mukoviszidose, die eines der CF-Zentren innerhalb des CFHealthHub Learning Health Systems (REC ref: 17/LO/0032, IRAS 216782) besuchen oder zuvor daran teilgenommen haben und denen Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor werden von ihrem lokalen Zentrum identifiziert. Die Daten von Personen mit CF aus diesen Zentren, die nicht am CFHealthHub teilnehmen, aber der Weitergabe ihrer Daten an das CF-Register zustimmen (REC-Referenz: 07/Q0104/01, IRAS 35220), werden ebenfalls analysiert.

Das CFHealthHub Digital Learning Health System (ISRCTN14464661) besteht aus siebzehn CF-Zentren für Erwachsene im Vereinigten Königreich (mit etwa 1.500 beteiligten Erwachsenen), in denen der Maßstab für Verbesserungen die Einhaltung von Medikamenten ist. Die elektronische Datenerfassung der präventiven Inhalationstherapie erfolgt mit einem Bluetooth-fähigen Verneblergerät (eTrack® oder Ineb®), das mit einer Plattform verbunden ist, auf die Menschen mit CF und ihr Pflegeteam zugreifen können, um die Daten zur Einhaltung der inhalativen Präventivtherapie einzusehen. CFHealthHub wird als Studie innerhalb einer Kohortenstudie durchgeführt, und daher haben die Personen am Zugangspunkt die Möglichkeit, pseudo-anonymisierten Daten innerhalb von CFHealthHub zuzustimmen, damit sie für zukünftige Forschungsarbeiten verwendet und auch für die Auswahl in zukünftige Forschungsstudien einbezogen werden ethisch anerkannt sind.

Das UK Cystic Fibrosis Registry (Doi: 10.1093/ije/dyx196) ist eine in Großbritannien ansässige, sichere zentralisierte Datenbank, die vom Cystic Fibrosis Trust gesponsert und verwaltet wird. Über 99 % der Menschen mit CF in allen britischen Fachzentren und Kliniken haben der Übermittlung ihrer Daten an das CF-Register durch ihre CF-Betreuungsteams zugestimmt. Bei der Zustimmung zum CF-Register haben Personen die Möglichkeit, der Weitergabe anonymisierter Daten an Forscher im Vereinigten Königreich und in anderen Ländern zuzustimmen.

Für Personen, die sowohl CFHealthHub als auch dem CF-Register zugestimmt haben, werden Daten von CFHealthHub, dem CF-Register und klinische Routinedaten vom lokalen Zentrum in einer standardisierten Tabelle gesammelt. Zu den Daten gehören: Geburtsmonat und -jahr; Sex; Ethnizität; Höhe; pankreatischer und diabetischer Status; FEV1; Body-Mass-Index; Datum des Beginns und Endes (falls zutreffend) von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor; Pseudomonas-Status; Medikamente; Komorbiditäten; Inanspruchnahme des Gesundheitswesens (Tage der oralen und intravenösen Antibiotikagabe); Therapietreue mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (gemessen anhand des Anteils des Medikamentenbesitzes); und effektive Einhaltung von präventiven Inhalationstherapien.

Die Daten werden zwölf Monate vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und fünf Jahre nach Beginn jährlich gesammelt und analysiert. Für diejenigen, die nur dem CF-Register zugestimmt haben, werden die Daten wie oben erhoben, jedoch ohne Daten zur Einhaltung der inhalativen Therapie.

Design Dies ist eine Kohorten-Beobachtungsstudie, bei der Daten verwendet werden, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Praxis und/oder laufender genehmigter Forschungsprojekte gesammelt wurden. Dieses Design wird verwendet, um die Wirkung des Beginns von Präzisionsmedikamenten auf die Einhaltung der präventiven inhalativen Therapietreue und den Stellenwert der präventiven inhalativen Therapietreue als potenzielles Ziel zur Optimierung der Ergebnisse für Menschen mit CF, die Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor einnehmen, zu untersuchen.

Stichprobengröße Eine entsprechende Studie, die auf eine Effektgröße von 8 % FEV1-Unterschied zwischen Kontroll- und Behandlungsarm ausgelegt ist (basierend auf einer ähnlichen Wirksamkeitslücke wie bei Ivacaftor), würde n = 50 Teilnehmer in jedem Arm erfordern, um 90 % Power bei zu erreichen 5% Signifikanz. Bei einem geschätzten Pool von 150 Kontrollteilnehmern und 1300 behandelten Teilnehmern sollte dies leicht erreicht werden.

Zur Berücksichtigung unterschiedlicher Effektstärken bei unterschiedlicher Adhärenz weisen wir darauf hin, dass eine entsprechende Studie, die für eine Effektstärke von 3 % FEV1-Unterschied zwischen hoch und niedrig Adhärenten betrieben wird, n = 400 Teilnehmer in jedem Arm erfordern würde, um 90 % Power bei 5 % Signifikanz zu erreichen.

Darüber hinaus zeigen diese Zahlen, dass ein Verlust der Verfügbarkeit von 20 % der Teilnehmer (d. h. eine Reduzierung auf 120 Kontrollpatienten und 1040 behandelte Patienten) tolerierbar wäre.

Analyse FEV1, Body-Mass-Index, Alter bei Beginn von Ivacaftor, CFTR-Genotyp, Geschlecht, Pseudomonas-Status, Medikamente, Komorbiditäten, Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung, Adhärenz zu Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (gemessen anhand des Anteils des Medikamentenbesitzes) und effektive Adhärenz zu präventiven Inhalationstherapien (wobei die Person dem CFHealthHub zugestimmt hat) werden 12 Monate vor der Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor-Initiation und sechs Monate nach der Kaftrio-Initiation analysiert, danach in 12-Monats-Intervallen.

Für die Personen, denen die Einwilligung und Daten innerhalb von CFHealthHub erteilt wurden, werden die Daten zur Einhaltung der inhalativen Therapie untersucht, einschließlich Determinanten der Einhaltung, und es werden Vergleiche zwischen Personen mit unterschiedlichem Grad der Einhaltung durchgeführt. FEV1- und BMI-Daten werden als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert dargestellt, um den Unterschied zwischen der tatsächlichen Wirksamkeit und der in klinischen Studien beobachteten Wirksamkeit zu bestimmen. Als Ausgangswert wird der höchste Wert verwendet, der in den sechs Monaten vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor gemessen wurde. Dies ist ein Ansatz, der in der früheren Literatur zur Bewertung der Längswirkung von Ivacaftor verwendet wurde. Die Regressionsanalyse wird verwendet, um den Zusammenhang zwischen MPR (Medication Possession Ratio) und klinischen Ergebnissen sowie den Zusammenhang zwischen der Einhaltung präventiver Inhalationstherapien und den klinischen Ergebnissen zu untersuchen.

Der Ansatz folgt dem Target-Trial-Emulation-Ansatz. Der Zeitpunkt Null ist das Datum der Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor-Initiation unter denjenigen, die für Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Frage kommen (behandelte Gruppe). Der Zeitpunkt Null für geeignete Kontrollen (d. h. diejenigen, die für keinen CFTR-Modulator geeignet sind) wird zufällig aus der Liste der Startdaten für die behandelte Gruppe gezogen. Dieser Ansatz, den Zeitpunkt Null für Kontrollen auszuwählen, ähnelt der Salford Lung Study. Als Sensitivitätsanalyse wird der Zeitpunkt Null für alle Teilnehmer auf den 21. August 2020 festgelegt, da dies das Datum der Ankündigung von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor durch den UK CF Trust ist.

Das Ergebnis ist das beste FEV1 im definierten Studienzeitraum mit dem mittleren FEV1 über diesen Zeitraum als Sensitivitätsanalyse. Eine frühere Analyse der epidemiologischen Studie der Mukoviszidose-Gruppe hat das durchschnittliche FEV1 über einen Zeitraum von sechs Monaten als potenziell relevanteren Marker für die Lungengesundheit im Vergleich zum besten FEV1 identifiziert.

Es wird eine inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung durchgeführt, um eine Austauschbarkeit zwischen behandelten und Kontrollgruppen zu Studienbeginn zu erreichen. Identifizierte Confounder sind: Alter; Geschlecht; Baseline-FEV1; und Vorjahr IV Tage. Baseline FEV1 ist das beste FEV1 in einem Zeitraum von sechs Monaten vor dem Zeitpunkt Null, mit mittlerem FEV1 in diesem Zeitraum als Sensitivitätsanalyse.

Analyse 1: Dies ist ein Vergleich des besten FEV1 über einen Zeitraum von sechs Monaten einen Monat nach dem Zeitpunkt Null (dann in 12-Monats-Intervallen bis zum Jahr 5) in einem linearen Modell der gewichteten Population.

Analyse 2: Die Wirksamkeitslücke wird als Unterschied zwischen der in Analyse 1 identifizierten FEV1-Effektgröße und der in der Studie identifizierten FEV1-Effektgröße bewertet9 (die 14,3 % für diejenigen mit einer einzigen Kopie der F508del-Mutation im Vergleich zu Placebo betrug ).

Analyse 3: Dies ist eine deskriptive Analyse, in der die Einhaltung der präventiven Inhalationstherapie sowohl in der Behandlungs- als auch in der Kontrollgruppe beschrieben wird. Es wird festgestellt, ob die Adhärenz in den Behandlungsgruppen stärker abnimmt und ob es bestimmte Personen in der Behandlungsgruppe gibt, deren Adhärenz erheblich abnimmt.

Analyse 4: Es wird eine Per-Protocol-Studie nachgebildet, bei der Personen nur dann für die Behandlungsgruppe berücksichtigt werden, wenn ihre Adhärenz bei allen Medikamenten, einschließlich Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, ausreichend bleibt. Es werden auch explorative Analysen der Gesundheitsergebnisse bei Menschen mit unterschiedlicher Adhärenz durchgeführt.