Stosowanie się do terapii wziewnej i wyniki leczenia Kaftrio w mukowiscydozie

Cel badania:

Zrozumienie wpływu stosowania się do profilaktycznych terapii wziewnych na wyniki u osób z mukowiscydozą (pwCF) leczonych produktem Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor.

Tło:

Mukowiscydoza (CF) to wieloukładowa, trwająca całe życie choroba genetyczna, która dotyka około 10 500 osób w Wielkiej Brytanii, a mediana przewidywanego przeżycia wynosi 49 lat. Mutacje genów odpowiedzialne za mukowiscydozę powodują dysfunkcję transbłonowego regulatora przewodnictwa mukowiscydozy (CFTR), który działa jak kanał chlorkowy. Upośledzone wydzielanie chlorków w mukowiscydozie prowadzi do lepkiej i gęstej wydzieliny w wielu tkankach nabłonkowych, takich jak drogi oddechowe i przewód trzustkowy. Skutkuje to złym wchłanianiem, suboptymalnym stanem odżywienia, nawracającymi infekcjami dróg oddechowych, postępującym uszkodzeniem płuc i niewydolnością oddechową.

Standardowe leczenie mukowiscydozy do niedawna koncentrowało się na leczeniu objawów i konsekwencji mukowiscydozy. Terapie wziewne, w szczególności antybiotyki wziewne, leki mukolityczne i osmotyczne, są szczególnie ważne dla zmniejszenia zaostrzeń i utrzymania zdrowia płuc u osób z mukowiscydozą.

Leki precyzyjne, w postaci wysoce skutecznych modulatorów CFTR, stały się dostępne po raz pierwszy około dekady temu dla osób z mukowiscydozą spowodowaną mutacją bramkującą, obejmujących około 5% populacji mukowiscydozy. Dalszy rozwój obejmuje teraz wysoce skuteczne modulatory odpowiednie dla około 90% osób z mukowiscydozą (pwCF). Zmienia to krajobraz dla wielu pwCF z szybką i transformacyjną poprawą stanu zdrowia. Ta szybka zmiana stwarza pewną niepewność co do ciągłej potrzeby ustalonych schematów leczenia.

Przełomowe, randomizowane, kontrolowane badanie oceniające skuteczność iwakaftoru wśród pwCF i mutacji genu G551D wykazało 10,6% różnicę między grupami w natężonej objętości wydechowej w ciągu jednej sekundy (FEV1) w ciągu dwunastu miesięcy na korzyść iwakaftoru. Różnica FEV1 między grupami wyniosła 9,9% nawet wśród dorosłych w wieku ≥18 lat w RCT (Randomised Controlled Trial). Rzeczywiste dane z rejestru mukowiscydozy w Wielkiej Brytanii wykazały różnicę FEV1 między grupami wynoszącą zaledwie 6% w ciągu dwunastu miesięcy. Jest mało prawdopodobne, aby ta luka między skutecznością a skutecznością została w pełni wyjaśniona różnicami w charakterystyce ludzi w porównaniu z RCT, ponieważ Ivacaftor był zarejestrowany w Wielkiej Brytanii tylko dla osób z co najmniej jedną mutacją genu G551D w okresie oceny (od 2012 do 2013 r.).

Profilaktyczne terapie wziewne były kontynuowane podczas randomizowanego, kontrolowanego badania, podczas gdy istnieją rzeczywiste dowody na spadek przepisywania i stosowania terapii wziewnych po rozpoczęciu leczenia iwakaftorem. Stanowi to potencjalne wyjaśnienie, dlaczego rzeczywista skuteczność iwakaftoru wynosiła tylko około 60% skuteczności obserwowanej w randomizowanym badaniu kontrolowanym, w którym uczestnicy prawdopodobnie utrzymywali wysoki poziom przestrzegania zaleceń dotyczących terapii wziewnych.

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor to złożony modulator, który został oddany do użytku w Wielkiej Brytanii latem 2020 r. i jest odpowiedni dla około 90% populacji mukowiscydozy. W pierwszym kluczowym randomizowanym kontrolowanym badaniu wzięło udział 403 osób z mutacją F508del i mutacją o minimalnej funkcji. Po 24 tygodniach leczenia u osób, które przyjmowały preparat Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, odnotowano średni wzrost w punkcie procentowym natężonej objętości wydechowej w pierwszej sekundzie (ppFEV1) o 13,9 punktu procentowego w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,4 punktu procentowego u osób przyjmujących placebo. W innym badaniu z udziałem 107 osób z dwiema mutacjami F508del u osób, które przyjmowały Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, średni wzrost ppFEV1 wyniósł 10,4 punktu procentowego w porównaniu ze wzrostem o 0,4 punktu procentowego u osób, które przyjmowały połączenie samego Ivacaftor i Tezacaftor.

Nie są jeszcze dostępne dane pozwalające stwierdzić, czy luka w skuteczności obserwowana dla iwakaftoru istnieje również dla iwakaftoru/tezakaftoru/eleksakaftoru. W ramach edukacyjnego systemu opieki zdrowotnej CFHealthHub istnieje wyjątkowa okazja, aby odpowiedzieć na to ważne pytanie badawcze dzięki unikalnemu zbiorowi danych obiektywnych danych dotyczących przestrzegania zaleceń dotyczących terapii wziewnej, dostępnych tylko w ramach CFHealthHub.

Plan badania Będzie to badanie obserwacyjne zaprojektowane w celu naśladowania badania docelowego; docelowe badanie było porównaniem Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor ze zwykłą opieką.

Metodologia Dorośli z mukowiscydozą, którzy uczęszczają do jednego z ośrodków mukowiscydozy w ramach edukacyjnego systemu opieki zdrowotnej CFHealthHub lub wcześniej uczestniczyli w nim (nr REC: 17/LO/0032, IRAS 216782) i którym przepisano lub kiedykolwiek przepisano Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor zostaną zidentyfikowane przez lokalne centrum. Dane będą również analizowane dla osób z mukowiscydozą z tych ośrodków, które nie uczestniczą w CFHealthHub, ale które wyrażają zgodę na udostępnianie swoich danych w Rejestrze CF (nr REC: 07/Q0104/01, IRAS 35220).

Cyfrowy Learning Health System CFHealthHub (ISRCTN14464661) składa się z siedemnastu ośrodków CF dla dorosłych w Wielkiej Brytanii (w których bierze udział około 1500 dorosłych), w których miarą poprawy jest przestrzeganie zaleceń lekarskich. Elektroniczne gromadzenie danych dotyczących zapobiegawczej terapii wziewnej odbywa się za pomocą nebulizatora obsługującego technologię Bluetooth (eTrack® lub Ineb®), który łączy się z platformą dostępną dla osób z mukowiscydozą i ich zespołu opiekuńczego w celu przeglądania danych dotyczących stosowania wziewnej terapii zapobiegawczej. CFHealthHub jest przeprowadzany jako próba w ramach badania kohortowego, dlatego w momencie wejścia ludzie mają możliwość wyrażenia zgody na pseudoanonimowe dane w ramach CFHealthHub do wykorzystania w przyszłych badaniach, a także do włączenia ich do selekcji w przyszłych badaniach naukowych, które zostały etycznie zatwierdzone.

UK Cystic Fibrosis Registry (Doi: 10.1093/ije/dyx196) to brytyjska, bezpieczna, scentralizowana baza danych, sponsorowana i zarządzana przez Cystic Fibrosis Trust. Ponad 99% osób z mukowiscydozą we wszystkich specjalistycznych ośrodkach i klinikach w Wielkiej Brytanii wyraziło zgodę na przesyłanie ich danych do rejestru mukowiscydozy przez ich zespoły opieki nad chorymi na mukowiscydozę. Wyrażając zgodę na wpis do rejestru CF, ludzie mają możliwość wyrażenia zgody na udostępnianie zanonimizowanych danych naukowcom zarówno w Wielkiej Brytanii, jak iw innych krajach.

W przypadku osób, które wyraziły zgodę zarówno na CFHealthHub, jak i rejestr CF, dane z CFHealthHub, rejestru CF oraz rutynowe dane kliniczne zostaną zebrane przez lokalne centrum w standardowym arkuszu kalkulacyjnym. Dane będą obejmować: miesiąc i rok urodzenia; seks; pochodzenie etniczne; wysokość; stan trzustki i cukrzyca; FEV1; wskaźnik masy ciała; data rozpoczęcia i zaprzestania (jeśli dotyczy) Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor; status Pseudomonas; leki; choroby współistniejące; korzystanie z opieki zdrowotnej (dni antybiotykoterapii doustnej i dożylnej); przestrzeganie zaleceń Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (mierzone wskaźnikiem posiadania leków); i skuteczne przestrzeganie zapobiegawczych terapii wziewnych.

Dane będą gromadzone i analizowane od dwunastu miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor i corocznie przez pięć lat po rozpoczęciu leczenia. Dla osób, które wyraziły zgodę tylko na rejestr mukowiscydozy, dane będą zbierane jak wyżej, ale bez danych dotyczących przestrzegania zaleceń dotyczących terapii wziewnej.

Projekt Jest to kohortowe badanie obserwacyjne wykorzystujące dane zebrane w ramach rutynowej praktyki klinicznej i/lub trwających zatwierdzonych projektów badawczych. Ten projekt jest wykorzystywany do zbadania wpływu rozpoczęcia podawania leków precyzyjnych na przestrzeganie zaleceń dotyczących profilaktycznej terapii wziewnej oraz miejsce przestrzegania zaleceń dotyczących profilaktycznej terapii wziewnej jako potencjalnego celu optymalizacji wyników dla osób z mukowiscydozą przyjmujących Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor.

Wielkość próby Odpowiednie badanie z mocą statystyczną dla wielkości efektu wynoszącej 8% różnicy FEV1 między grupą kontrolną a grupą leczoną (w oparciu o podobną różnicę między skutecznością a skutecznością jak w przypadku iwakaftoru) wymagałoby n=50 uczestników w każdej grupie, aby osiągnąć 90% mocy przy 5% znaczenie. Biorąc pod uwagę szacunkową pulę 150 uczestników kontrolnych i 1300 uczestników leczonych, powinno to być łatwo osiągnięte.

W celu rozważenia różnych rozmiarów efektu wśród różnych przestrzegania zaleceń, należy zauważyć, że odpowiednia próba zasilana dla wielkości efektu wynoszącej 3% różnicy FEV1 między osobami o wysokim i niskim poziomie przestrzegania wymagałaby n = 400 uczestników w każdym ramieniu, aby osiągnąć 90% mocy przy 5% istotności.

Ponadto liczby te pokazują, że utrata dostępności 20% uczestników (tj. redukcja do 120 pacjentów kontrolnych i 1040 pacjentów leczonych) byłaby do przyjęcia.

Analiza FEV1, wskaźnik masy ciała, wiek w momencie rozpoczęcia leczenia iwakaftorem, genotyp CFTR, płeć, status Pseudomonas, przyjmowane leki, choroby współistniejące, korzystanie z opieki zdrowotnej, przestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania iwakaftoru/Tezakaftoru/Eleksakaftoru (mierzone na podstawie wskaźnika posiadania leków) oraz skuteczne przestrzeganie profilaktycznych terapii wziewnych (gdzie dana osoba wyraziła zgodę na CFHealthHub) będą analizowane od 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor i sześć miesięcy po rozpoczęciu Kaftrio, a następnie co 12 miesięcy.

W przypadku osób, które wyraziły zgodę i które posiadają dane w CFHealthHub, zostaną zbadane dane dotyczące przestrzegania zaleceń dotyczących terapii wziewnej, w tym determinanty przestrzegania zaleceń, a także zostaną przeprowadzone porównania między osobami o różnych poziomach przestrzegania zaleceń. Dane dotyczące FEV1 i BMI zostaną przedstawione jako zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w celu określenia różnicy między skutecznością rzeczywistą a skutecznością obserwowaną w badaniach klinicznych. Najwyższa wartość odnotowana w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających rozpoczęcie podawania produktu Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor zostanie wykorzystana jako wartość wyjściowa. Jest to podejście przyjęte we wcześniejszej literaturze, oceniające długoterminowe skutki działania iwakaftoru. Analiza regresji zostanie wykorzystana do zbadania związku między MPR (współczynnikiem posiadania leków) a wynikami klinicznymi oraz związkiem między przestrzeganiem zapobiegawczych terapii wziewnych a wynikami klinicznymi.

Podejście będzie zgodne z docelowym podejściem do emulacji próbnej. Czas zero będzie datą rozpoczęcia leczenia produktem Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor wśród osób kwalifikujących się do leczenia produktem Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (grupa leczona). Czas zero dla kwalifikujących się kontroli (tj. tych, które nie kwalifikują się do jakichkolwiek modulatorów CFTR) będzie miał swój czas zero wylosowany z listy dat rozpoczęcia dla leczonej grupy. To podejście polegające na wyborze czasu zerowego dla kontroli jest podobne do badania Salford Lung Study. W ramach analizy wrażliwości czas zero zostanie ustalony na 21 sierpnia 2020 r. dla wszystkich uczestników, ponieważ jest to data ogłoszenia Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor przez UK CF Trust.

Wynikiem jest najlepszy FEV1 w zdefiniowanym okresie badania, ze średnią FEV1 w tym okresie jako analizę wrażliwości. Poprzednia analiza przeprowadzona w badaniu epidemiologicznym grupy chorych na mukowiscydozę wykazała, że ​​średni FEV1 w okresie sześciu miesięcy jest potencjalnie bardziej istotnym wskaźnikiem zdrowia płuc w porównaniu z najlepszym FEV1.

Odwrotne ważenie prawdopodobieństwa zostanie przeprowadzone w celu osiągnięcia wymienności między grupami leczonymi i kontrolnymi na początku badania. Zidentyfikowane czynniki zakłócające to: wiek; płeć; wyjściowa wartość FEV1; i poprzedniego roku IV dni. Wyjściowa wartość FEV1 to najlepsza wartość FEV1 w okresie sześciu miesięcy poprzedzających czas zero, ze średnią wartością FEV1 w tym okresie jako analizą wrażliwości.

Analiza 1: jest to porównanie najlepszego FEV1 w okresie sześciu miesięcy w miesiącu następującym po czasie zero (następnie w odstępach 12-miesięcznych do roku 5) w modelu liniowym ważonej populacji.

Analiza 2: różnica między skutecznością a skutecznością jest oceniana jako różnica między wielkością efektu FEV1 stwierdzoną w analizie 1 a wielkością efektu FEV1 stwierdzoną w badaniu9 (która wynosiła 14,3% dla osób z pojedynczą kopią mutacji F508del w porównaniu z placebo ).

Analiza 3: jest to analiza opisowa, w której opisano przestrzeganie zapobiegawczej terapii wziewnej zarówno w grupie leczonej, jak iw grupie kontrolnej. Zostanie zidentyfikowane, czy przestrzeganie zaleceń zmniejsza się bardziej w grupach leczonych i czy w grupie leczonej są określone osoby, których przestrzeganie znacznie spada.

Analiza 4: zostanie naśladowana próba oparta na protokole, w której osoby są uwzględniane w grupie terapeutycznej tylko wtedy, gdy ich przestrzeganie pozostaje wystarczające dla wszystkich leków, w tym Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. Przeprowadzone zostaną również eksploracyjne analizy wyników zdrowotnych wśród osób o różnym poziomie przestrzegania zaleceń.