Adherence a výsledky inhalační terapie Kaftrio u cystické fibrózy

Cíl studie:

Pochopit dopad dodržování preventivních inhalačních terapií na výsledky u lidí s CF (pwCF) léčených Ivacaftorem/Tezacaftorem/Elexacaftorem.

Pozadí:

Cystická fibróza (CF) je multisystémové, celoživotní genetické onemocnění, které postihuje přibližně 10 500 lidí ve Spojeném království s mediánem předpokládaného přežití 49 let. Genové mutace odpovědné za CF mají za následek dysfunkční regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR), který funguje jako chloridový kanál. Porucha sekrece chloridů u CF vede k lepkavé a husté sekreci pro řadu epiteliálních tkání, jako jsou dýchací cesty a pankreatický vývod. To má za následek malabsorpci, suboptimální nutriční stav, opakované respirační infekce, progresivní poškození plic a respirační selhání.

Standardní léčba CF se donedávna zaměřovala na zvládnutí symptomů a následků CF. Inhalační terapie, konkrétně inhalační antibiotika, mukolytika a osmotika, jsou zvláště důležité pro snížení exacerbací a udržení zdraví plic u lidí s CF.

Přesné léky ve formě vysoce účinných modulátorů CFTR byly poprvé dostupné asi před deseti lety pro pacienty s CF způsobenou mutací hradlování, které tvoří přibližně 5 % populace CF. Další vývoj nyní ukazuje vysoce účinné modulátory vhodné pro přibližně 90 % lidí s CF (pwCF). To mění situaci mnoha pwCF s rychlým a transformativním zlepšením zdraví. Tato rychlá změna vytváří určitou nejistotu ohledně pokračující potřeby zavedených léčebných režimů.

Přelomová randomizovaná kontrolovaná studie hodnotící účinnost Ivacaftoru mezi pwCF a mutací genu G551D zjistila 10,6% rozdíl mezi skupinami v objemu usilovného výdechu za jednu sekundu (FEV1) za dvanáct měsíců ve prospěch Ivacaftoru. Rozdíl FEV1 mezi skupinami byl 9,9 % dokonce i mezi dospělými ≥ 18 let v RCT (randomizovaná kontrolovaná studie). Reálná data z britského registru CF nalezla rozdíl FEV1 mezi skupinami pouze 6 % za dvanáct měsíců. Je nepravděpodobné, že by tento rozdíl mezi účinností a účinností mohl být plně vysvětlen rozdíly v charakteristikách lidí ve srovnání s RCT, protože Ivacaftor byl ve Spojeném království licencován pouze pro lidi s alespoň jednou genovou mutací G551D během období hodnocení (od roku 2012 do roku 2013).

Preventivní inhalační terapie pokračovaly během randomizované kontrolované studie, zatímco v reálném světě existují důkazy o klesajícím předepisování a užívání inhalačních terapií po zahájení léčby přípravkem Ivacaftor. To poskytuje potenciální vysvětlení, proč byla skutečná účinnost přípravku Ivacaftor pouze kolem 60 % účinnosti pozorované v randomizované kontrolované studii, kde si účastníci pravděpodobně zachovali vysokou úroveň adherence k inhalačním terapiím.

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor je kombinovaný modulátor uvedený do provozu ve Spojeném království v létě 2020 a je vhodný pro přibližně 90 % populace CF. První klíčová randomizovaná kontrolovaná studie zahrnovala 403 lidí s mutací F508del a minimální funkční mutací. Po 24 týdnech léčby měli lidé, kteří užívali Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, průměrné zvýšení procenta objemu usilovného výdechu v první sekundě (ppFEV1) o 13,9 procentních bodů ve srovnání se snížením o 0,4 procentního bodu u lidí, kteří užívali placebo. V jiné studii zahrnující 107 lidí se dvěma mutacemi F508del měli lidé, kteří užívali Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, průměrné zvýšení ppFEV1 o 10,4 procentního bodu ve srovnání se zvýšením o 0,4 procentního bodu u lidí, kteří užívali kombinaci Ivacaftoru a Tezacaftoru samostatně.

Dosud nejsou k dispozici údaje, které by umožnily určit, zda rozdíl v účinnosti a účinnosti pozorovaný u přípravku Ivacaftor existuje také u přípravku Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. V rámci vzdělávacího zdravotnického systému CFHealthHub existuje jedinečná příležitost odpovědět na tuto důležitou výzkumnou otázku díky jedinečnému datovému souboru objektivních údajů o dodržování inhalační terapie, které jsou k dispozici pouze v rámci CFHealthHub.

Plán vyšetřování Toto bude observační studie navržená tak, aby napodobovala cílovou studii; cílovou studií bylo srovnání Ivacaftoru/Tezacaftoru/Elexacaftoru s obvyklou péčí.

Metodika Dospělí s cystickou fibrózou, kteří navštěvují jedno z CF center v rámci vzdělávacího zdravotnického systému CFHealthHub nebo se na něm dříve podíleli (ref. REC: 17/LO/0032, IRAS 216782) a kterým je nebo někdy byl předepsán Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor bude identifikován jejich místním střediskem. Data budou také analyzována pro lidi s CF z těchto center, kteří se neúčastní CFHealthHub, ale kteří souhlasí se sdílením svých dat s registrem CF (REC ref: 07/Q0104/01, IRAS 35220).

Digitální vzdělávací zdravotnický systém CFHealthHub (ISRCTN14464661) se skládá ze sedmnácti center CF pro dospělé ve Spojeném království (s přibližně 1 500 zapojenými dospělými), kde je metrikou pro zlepšení dodržování léků. Elektronické zachycování dat preventivní inhalační terapie se provádí pomocí nebulizačního zařízení s podporou bluetooth (eTrack® nebo Ineb®), které se připojuje k platformě přístupné lidem s CF a jejich pečovatelskému týmu, aby si mohli prohlížet údaje o dodržování inhalační preventivní terapie. CFHealthHub se provádí jako studie v rámci kohortové studie, a proto mají lidé v okamžiku vstupu možnost souhlasit s pseudoanonymizovanými daty v rámci CFHealthHub, která budou použita pro budoucí výzkum a také zahrnuta pro výběr v budoucích výzkumných studiích, které byly eticky schváleny.

Britský registr cystické fibrózy (Doi: 10.1093/ije/dyx196) je bezpečná centralizovaná databáze se sídlem ve Spojeném království, sponzorovaná a spravovaná organizací Cystic Fibrosis Trust. Více než 99 % lidí s CF ve všech specializovaných centrech a na klinice Spojeného království souhlasilo s tím, aby jejich týmy péče o CF předkládaly jejich údaje do registru CF. Při souhlasu s registrem CF mají lidé možnost udělit souhlas se sdílením anonymizovaných dat s výzkumnými pracovníky jak ve Spojeném království, tak v jiných zemích.

U lidí, kteří mají souhlas jak s CFHealthHub, tak s registrem CF, budou data z CFHealthHub, registru CF a rutinní klinická data shromažďována místním centrem ve standardizované tabulce. Údaje budou zahrnovat: měsíc a rok narození; sex; etnicita; výška; pankreatický a diabetický stav; FEV1; index tělesné hmotnosti; datum zahájení a ukončení (pokud existuje) Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor; stav pseudomonád; léky; komorbidity; využití zdravotní péče (perorální a intravenózní antibiotické dny); dodržování Ivacaftoru/Tezacaftoru/Elexacaftoru (měřeno poměrem držení léků); a účinné dodržování preventivních inhalačních terapií.

Údaje budou shromažďovány a analyzovány od dvanácti měsíců před zahájením léčby přípravkem Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor a každoročně po dobu pěti let po zahájení léčby. Pro ty, kteří souhlasí pouze s registrem CF, budou data shromažďována tak, jak je uvedeno výše, ale bez údajů o adherenci k inhalační terapii.

Design Toto je kohortová observační studie využívající data shromážděná jako součást běžné klinické praxe a/nebo probíhajících schválených výzkumných projektů. Tento návrh se používá ke zkoumání vlivu zahájení přesných léků na dodržování dodržování preventivní inhalační terapie a místo dodržování preventivní inhalační terapie jako potenciálního cíle pro optimalizaci výsledků u lidí s CF užívajících Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor.

Velikost vzorku Odpovídající studie poháněná velikostí účinku 8% rozdílu FEV1 mezi kontrolní a léčebnou větví (na základě podobné mezery mezi účinností a účinností jako u ivakaftoru) by vyžadovala n=50 účastníků v každé větvi k dosažení 90% síly při 5% významnost. Vzhledem k odhadované skupině 150 kontrolních účastníků a 1300 léčených účastníků by to mělo být snadno dosaženo.

Pro zvážení různých velikostí účinku mezi různými adherencemi poznamenáváme, že odpovídající studie poháněná velikostí účinku 3% rozdílu FEV1 mezi vysokými a nízkými adherenty by vyžadovala n=400 účastníků v každé větvi, aby bylo dosaženo 90% účinnosti při 5% významnosti.

Kromě toho tato čísla ukazují, že ztráta dostupnosti 20 % účastníků (tj. snížení na 120 kontrolních pacientů a 1040 léčených pacientů) by bylo tolerovatelné.

Analýza FEV1, index tělesné hmotnosti, věk při zahájení léčby ivakaftorem, genotyp CFTR, pohlaví, stav Pseudomonas, léky, komorbidity, využití zdravotní péče, dodržování Ivacaftoru/Tezacaftoru/Elexacaftoru (měřeno poměrem držení léků) a účinné dodržování preventivních inhalačních terapií (kde osoba má souhlas s CFHealthHub) bude analyzována 12 měsíců před zahájením Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor a šest měsíců po zahájení Kaftrio, poté následují 12měsíční intervaly.

U lidí, kteří souhlasí s údaji v CFHealthHub a mají údaje v rámci CFHealthHub, budou prozkoumány údaje o adherenci k inhalační terapii, včetně determinant adherence, a budou provedena srovnání mezi osobami s různou úrovní adherence. Údaje o FEV1 a BMI budou prezentovány jako změna od výchozí hodnoty, aby se určil rozdíl mezi účinností v reálném světě a účinností pozorovanou v klinických studiích. Jako výchozí hodnota bude použita nejvyšší hodnota zaznamenaná během šesti měsíců před zahájením léčby přípravkem Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. Toto je přístup použitý v předchozí literatuře hodnotící dlouhodobé účinky Ivacaftoru. Regresní analýza bude použita k posouzení souvislosti mezi MPR (poměr držení léčiva) a klinickými výsledky a souvislost mezi dodržováním preventivních inhalačních terapií a klinickými výsledky.

Tento přístup bude následovat cílový zkušební přístup. Čas nula bude datem zahájení Ivacaftoru/Tezacaftoru/Elexacaftoru mezi těmi, kteří mají nárok na Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (léčená skupina). Čas nula pro vhodné kontroly (tj. ty, které nejsou vhodné pro žádné modulátory CFTR) bude mít čas nula náhodně vybrán ze seznamu počátečních dat pro léčenou skupinu. Tento přístup výběru času nula pro kontroly je podobný studii Salford Lung Study. Jako analýza citlivosti bude čas nula nastaven na 21. srpna 2020 pro všechny účastníky, protože to je datum oznámení Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor ze strany UK CF Trust.

Výsledkem je nejlepší FEV1 v definovaném období studie, s průměrnou FEV1 za toto období jako analýza citlivosti. Předchozí analýza provedená epidemiologickou studií skupiny s cystickou fibrózou identifikovala průměrnou FEV1 za období šesti měsíců jako potenciálně relevantnější marker zdraví plic ve srovnání s nejlepší FEV1.

Bude provedeno inverzní vážení pravděpodobnosti, aby se dosáhlo zaměnitelnosti mezi léčenými a kontrolními skupinami na začátku. Identifikované matoucí faktory jsou: věk; Rod; výchozí FEV1; a dny předchozího roku IV. Výchozí FEV1 je nejlepší FEV1 v šestiměsíčním období před časem nula, přičemž průměrná FEV1 v tomto období slouží jako analýza citlivosti.

Analýza 1: jedná se o srovnání nejlepší FEV1 za šestiměsíční období měsíc po čase nula (poté ve 12měsíčních intervalech do 5. roku) v lineárním modelu vážené populace.

Analýza 2: mezera mezi účinností a účinností se hodnotí jako rozdíl ve velikosti účinku FEV1 identifikované v analýze jedna a ve velikosti účinku FEV1 identifikované ve studii9 (což bylo 14,3 % u pacientů s jedinou kopií mutace F508del ve srovnání s placebem ).

Analýza 3: jedná se o deskriptivní analýzu, ve které je popsána adherence k preventivní inhalační terapii jak u léčené, tak u kontrolní skupiny. Bude identifikováno, zda adherence klesá více v léčebných skupinách a zda jsou v léčebné skupině konkrétní jedinci, jejichž adherence podstatně klesá.

Analýza 4: Bude napodobena studie podle protokolu, ve které jsou jedinci zvažováni do léčebné skupiny pouze tehdy, pokud jejich adherence zůstává dostatečná pro všechny léky, včetně Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor. Budou také provedeny průzkumné analýzy zdravotních výsledků u lidí s různou úrovní adherence.