유방암 환자의 화학요법 독성과 인지능력 향상에 있어 실리마린의 역할

유방암은 전 세계적으로 가장 자주 진단되는 악성 종양이며 암 사망의 두 번째로 흔한 원인입니다. 이집트에서 유방암은 여성에게 가장 흔한 악성종양으로, 이 인구에서 암의 38.8%를 차지하며 추정 유방암 사례 수는 2020년에 거의 22,700건, 2050년에는 약 46,000건이 될 것으로 예상됩니다.

Paclitaxel과 doxorubicin은 유방암 치료에 일반적으로 사용되는 세포 독성 물질입니다. 효과에도 불구하고 파클리탁셀과 독소루비신은 각각 누적 및 잠재적인 신경 독성 및 심장 독성과 관련이 있습니다. 파클리탁셀 유도 말초 신경병증(PN)은 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터루킨-1β(IL-1β) 및 인터루킨-6(IL -6) . 또한, 파클리탁셀은 신경 손상 후 염증 및 퇴행성 과정에서 중요한 역할을 하는 매트릭스 메탈로프로테이나제-3(MMP3)을 상향 조절할 수 있습니다.

산화 스트레스는 직접적인 세포 손상, 세포 사멸 유도 및 염증 매개체의 생성 및 방출을 자극하는 핵 인자-Kabba B(NF-ĸB)의 활성화를 통해 독소루비신 관련 심장 독성에 중요한 역할을 합니다.

독소루비신으로 인한 간독성이 보고되었으며 간에 대한 직접적인 독성 손상으로 인한 것 같습니다. 독소루비신 및 그 유사체는 마이크로솜 효소를 통해 간에서 대사되며, 독성 또는 면역원성 중간체의 생산은 이후 혈청 아미노전이효소의 상승으로 간 손상을 유발할 수 있습니다. 또한 독소루비신 관련 간독성은 자유 라디칼 형성의 결과라고 보고되었습니다. 산화 스트레스와 항산화제는 간에서 독소루비신 유발 독성을 예방할 수 있습니다 .

실리마린의 근본적인 신경 보호 메커니즘은 주로 뇌의 산화 스트레스를 억제하는 능력 때문이지만, 염증 경로와 같은 다른 경로에 영향을 미침으로써 추가적인 신경 보호를 부여하기도 합니다. 실리마린은 산화 스트레스와 질소 스트레스로부터 뉴런을 보호하는 것과 관련이 있습니다. 실리마린은 신경 산화제 상태에 직접적인 영향을 미치는 것으로 보고되었습니다.

지질다당류로 유도된 말초 신경병증 동물 모델에 실리마린 투여는 미세아교세포의 활성화를 억제하여 도파민성 신경 변성을 예방했습니다. 다른 체외 연구에서는 실리마린이 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 생성 억제를 통해 세포 모델에서 신경아교세포 활성화 활성화를 약화시키는 것으로 나타났습니다. 실리마린은 또한 체외 시스템에서 과산화물에 의해 유도된 산화 손상으로부터 미세아교세포와 별아교세포 모두를 보호하는 것으로 보고되었습니다.

실리마린으로 치료하면 AST 및 크레아틴 키나아제(CK) 혈청 활성의 증가와 독소루비신으로 인한 쥐의 심근 흥분성을 예방할 수 있습니다. 또한 doxorubicin-pro-oxidative 활동을 현저하게 감소시키고 간 및 심장 조직의 조직학적 변화를 감소시킵니다. 실리마린의 간 보호 및 심장 보호 효과는 항산화 능력, 지질 과산화 방지 능력 및 글루타티온 농도 증가 능력 때문일 수 있습니다.

유방암 환자의 인지 장애는 1990년대에 수술 후 보조 화학요법의 사용이 증가하면서 문헌에 나타나기 시작했습니다. 최근 두 건의 전임상 연구에서 실리마린이 생쥐의 인지 장애를 개선하는 것으로 보고되었으며, 이러한 이전 연구는 실리마린이 인지 저하 치료제일 수 있음을 시사했습니다.

이 연구는 무작위 위약 대조 병렬 연구가 될 것입니다. 본 연구는 1964년 헬싱키 선언 및 이후 수정된 윤리적 기준에 따라 수행될 것이다.

그룹 1: (위약 그룹; n=28) 4주기의 AC 요법(독소루비신 및 시클로포스파미드; 각 주기는 21일마다 제공됨)에 이어 12주기의 파클리탁셀(각 주기는 매주 제공됨) + 위약을 받게 됩니다. 하루에 한 번 정제.

그룹 2: (실리마린 그룹; n=28) 동일한 요법에 실리마린 140mg을 1일 1회 투여합니다.

• 혈액 샘플 수집 및 생화학적 평가:

  1. 뇌 자연 펩티드(NT-proBNP") 및 간 패널의 N-말단 프로호르몬.
  2. 골수페록시다제(MPO)
  3. 신경필라멘트 경쇄(NFL)
  4. 핵 인자 - Kabba B p65(NF-ĸB p65) 또는 TNF-알파
• 화학 요법 유발 독성의 임상 평가:
• 독소루비신 관련 심장독성은 기준선에서 그리고 마지막 독소루비신/시클로포스파미드(AC) 주기 후에 심초음파를 통해 평가됩니다.
• 파클리탁셀 유도 말초 감각 신경병증은 다음을 통해 수행됩니다. - 베이스라인에서 그리고 매 2 파클리탁셀 주기가 끝날 때까지 신경병증의 등급을 매기기 위한 부작용에 대한 국립 암 연구소 공통 용어 기준(NCI-CTCAE, 버전 5, 2017)의 의미.
• 기준선에서 그리고 매 2 파클리탁셀 주기의 종료 시까지 검증된 암 치료/부인종양학 그룹 "FACT/GOG-Ntx-12"의 기능적 평가로부터의 신경독성-12 항목 설문지 점수(Ntx-12)의 사용.
• 간단한 통증 인벤토리 약식 "BPI-SF" 최악 항목을 통한 신경병성 통증의 중증도 평가. 신경병성 통증의 중증도는 기준선에서 그리고 매 2개의 파클리탁셀 주기가 끝날 때까지 평가될 것입니다.
• 인지 장애는 손상된 Cogentin 설문지(BASIC-Q)의 간략한 평가를 사용하여 평가됩니다.
• 1차 및 2차 결과:

1차 결과는 12개 항목 신경독성 설문지(Ntx-12) 총점과 통증 등급 척도 점수의 변동에 따라 말초 감각 신경병증 등급이 2 이상인 환자의 박출률 및 백분율의 변화입니다. 이차 결과는 측정된 생물학적 마커의 혈청 수준의 변화입니다.

- 표본 크기 계산: 이전 연구 결과에 따르면 안트라사이클린계 화학요법제를 투여받은 여러 종류의 암 환자에서 실리마린의 심장 보호 효과를 감지하는 데 필요한 총 피험자 수는 25명이었다. 5% 유의 수준, 80% 통계 검정력 및 10% 감소율에서 현재 연구에 필요한 초기 샘플 크기는 각 그룹에서 28명의 환자입니다.

- 윤리적 승인: 연구는 탄타대학교 연구윤리위원회의 승인을 받습니다. 이 연구는 ClinicalTrials.gov에 임상 시험으로 등록됩니다. 모든 참가자는 연구의 이점과 위험에 대해 알릴 것입니다. 연구 과정에서 발생할 수 있는 예상치 못한 위험은 적시에 참가자와 윤리 위원회에 명확히 설명될 것입니다. 등록된 환자의 데이터는 기밀로 유지됩니다. 등록된 모든 환자는 서면 동의서를 제공합니다. 연구는 2022년 10월부터 2024년 10월 사이에 실시될 예정입니다.