Role silymarinu v toxicitě chemoterapie a zlepšení kognitivních funkcí u pacientek s rakovinou prsu

Karcinom prsu představuje celosvětově nejčastěji diagnostikovanou malignitu a druhou nejčastější příčinu úmrtí na rakovinu. V Egyptě je rakovina prsu nejčastějším zhoubným nádorem u žen a představuje 38,8 % zhoubných nádorů v této populaci, s odhadovaným počtem případů rakoviny prsu téměř 22 700 v roce 2020 a předpovídá se, že v roce 2050 bude přibližně 46 000.

Paklitaxel a doxorubicin jsou cytotoxická činidla, která se běžně používají k léčbě rakoviny prsu. Navzdory své účinnosti jsou paklitaxel i doxorubicin spojeny s kumulativní a potenciální neurotoxicitou a kardiotoxicitou. Paklitaxelem indukovaná periferní neuropatie (PN) je důsledkem aktivace zánětlivé kaskády s následnou zvýšenou produkcí prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α), interleukinu-1β (IL-1β) a interleukinu-6 (IL -6). Kromě toho může paklitaxel up-regulovat matrix metaloproteinázu-3 (MMP3), která hraje důležitou roli v zánětlivých a degenerativních procesech po poranění nervů.

Oxidační stres hraje kritickou roli v kardiotoxicitě spojené s doxorubicinem prostřednictvím přímého buněčného poškození, indukce apoptózy a aktivace nukleárního faktoru-Kabba B (NF-ĸB), který zase stimuluje produkci a uvolňování zánětlivých mediátorů.

Byla hlášena hepatotoxicita doxorubicinu, která je pravděpodobně způsobena přímým toxickým poškozením jater. Doxorubicin a jeho analogy jsou metabolizovány v játrech prostřednictvím mikrozomálních enzymů a produkce toxického nebo imunogenního meziproduktu může vyvolat poškození jater s následným zvýšením sérové ​​aminotransferázy. Kromě toho bylo hlášeno, že hepatotoxicita související s doxorubicinem je důsledkem tvorby volných radikálů a oxidační stres a antioxidanty mohou chránit před toxicitou vyvolanou doxorubicinem v játrech.

Ačkoli základní neuroprotektivní mechanismus silymarinu je způsoben hlavně jeho schopností inhibovat oxidační stres v mozku, poskytuje také další neuroprotekci ovlivněním jiných drah, jako jsou zánětlivé dráhy. Silymarin se podílí na ochraně neuronů před oxidačním stresem a nitrosativním stresem. Bylo hlášeno, že silymarin má přímý účinek na stav oxidace neuronů.

Podávání silymarinu v lipopolysacharidem indukovaném zvířecím modelu periferní neuropatie zabránilo dopaminergní neurodegeneraci inhibicí aktivace mikroglií. Jiné studie in vitro odhalily, že silymarin zeslabuje aktivaci aktivace gliových buněk v buněčných modelech pravděpodobně prostřednictvím inhibice indukovatelné produkce syntázy oxidu dusnatého (iNOS). Bylo také popsáno, že silymarin chrání mikroglie i astroglie před oxidačním poškozením vyvolaným peroxidem v systému ex vivo.

Léčba silymarinem zabraňuje zvýšení sérové ​​aktivity AST a kreatinkinázy (CK) a excitability myokardu u potkanů ​​způsobené doxorubicinem. Významně také snižuje prooxidační aktivitu doxorubicinu a snižuje histologické změny v jaterní a srdeční tkáni. Hepatoprotektivní a kardioprotektivní účinky silymarinu lze přičíst jeho antioxidační kapacitě, schopnosti bránit peroxidaci lipidů a schopnosti zvyšovat koncentraci glutathionu.

Kognitivní poruchy u pacientek s karcinomem prsu se začaly objevovat v literatuře v 90. letech 20. století, současně s rostoucím používáním pooperační adjuvantní chemoterapie. Ve dvou nedávných preklinických studiích bylo hlášeno, že silymarin zlepšuje kognitivní poškození u myší a tyto dřívější studie naznačovaly, že silymarin může být terapeutickým činidlem pro pokles kognitivních funkcí.

Tato studie bude randomizovanou placebem kontrolovanou paralelní studií. Studie bude provedena v souladu s etickými standardy Helsinské deklarace z roku 1964 a jejích pozdějších dodatků.

Skupina jedna: (skupina s placebem; n=28), která bude dostávat čtyři cykly AC režimu (doxorubicin a cyklofosfamid; každý cyklus byl podáván každých 21 dní) následovaných 12 cykly paklitaxelu (každý cyklus byl podáván týdně) plus placebo tablety jednou denně.

Skupina dvě: (skupina silymarinu; n=28), která bude dostávat stejný režim plus silymarin 140 mg jednou denně.

• Odběr vzorku krve a biochemické vyšetření:

  1. N-terminální prohormon mozkového přírodního peptidu (NT-proBNP") a jaterního panelu.
  2. myeloperoxidáza (MPO)
  3. neurofilamentní lehký řetězec (NFL)
  4. a jaderný faktor - Kabba B p65 (NF-ĸB p65) nebo TNF-alfa
• Klinické hodnocení toxicit vyvolaných chemoterapií:
• Kardiotoxicita související s doxorubicinem bude hodnocena prostřednictvím - Echokardiografie na začátku a po posledním cyklu doxorubicin/cyklofosfamid (AC).
• Paklitaxelem indukovaná periferní senzorická neuropatie bude provedena prostřednictvím: - Implikace Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute (NCI-CTCAE, verze 5, 2017) pro klasifikaci neuropatie na začátku a na konci každých dvou cyklů paklitaxelu.
• Použití skóre dotazníku Neurotoxicita-12 (Ntx-12) z validované funkční skupiny pro léčbu rakoviny/gynekologické onkologie "FACT/GOG-Ntx-12" na začátku a na konci každých dvou cyklů paklitaxelu.
• Hodnocení závažnosti neuropatické bolesti prostřednictvím krátkého inventáře bolesti ve zkratce "BPI-SF" nejhorší položka. Závažnost neuropatické bolesti bude hodnocena na začátku a na konci každých dvou cyklů paklitaxelu.
• Kognitivní postižení bude posouzeno pomocí stručného hodnocení narušeného Cogentinova dotazníku (BASIC-Q).
• Primární a sekundární výsledky:

Primárním výsledkem je změna ejekční frakce a procenta pacientů se stupněm periferní senzorické neuropatie ≥ 2 s variací jak celkového skóre 12položkového dotazníku neurotoxicity (Ntx-12), tak skóre hodnotící stupnice bolesti. Sekundárním výstupem jsou změny v sérových hladinách měřených biologických markerů.

- Výpočet velikosti vzorku: Podle výsledků předchozí studie byl celkový počet subjektů potřebných k detekci kardioprotektivního účinku silymarinu u pacientů s různými typy rakoviny léčených antracykliny obsahujícími chemoterapii 25 pacientů. S 5% hladinou významnosti, 80% statistickou silou a mírou opotřebení 10% je počáteční velikost vzorku požadovaná pro současnou studii 28 pacientů v každé skupině.

-Etické schválení: Studie bude schválena Etickým výborem pro výzkum Univerzity Tanta. Studie bude registrována jako klinická studie na ClinicalTrials.gov. Všichni účastníci budou informováni o výhodách a rizicích studie. Jakákoli neočekávaná rizika, která se objeví v průběhu výzkumu, budou účastníkům a etické komisi včas objasněna. Údaje zapsaných pacientů budou důvěrné. Všichni zařazení pacienti poskytnou písemný informovaný souhlas. Studie bude provedena v období od října 2022 do října 2024.