水飞蓟素在乳腺癌患者化疗毒性和认知改善中的作用

乳腺癌是全球最常诊断出的恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大常见原因。 在埃及，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，占该人群癌症的 38.8%，估计 2020 年乳腺癌病例数接近 22,700 例，预计到 2050 年约为 46,000 例。

紫杉醇和多柔比星是常用于治疗乳腺癌的细胞毒剂。 尽管它们有效，但紫杉醇和阿霉素分别与累积和潜在的神经毒性和心脏毒性相关。 紫杉醇诱导的周围神经病变 (PN) 是炎症级联反应激活的结果，随后促炎细胞因子的产生增加，包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素 1β (IL-1β) 和白细胞介素 6 (IL) -6) 。 此外，紫杉醇可上调基质金属蛋白酶 3 (MMP3)，后者在神经损伤后的炎症和退行性过程中起重要作用。

氧化应激通过直接细胞损伤、诱导细胞凋亡和激活核因子-Kabba B (NF-ĸB) 进而刺激炎症介质的产生和释放，在阿霉素相关的心脏毒性中起着关键作用。

阿霉素的肝毒性已有报道，这可能是由于对肝脏的直接毒性损伤。 阿霉素及其类似物在肝脏中通过微粒体酶代谢，产生有毒或免疫原性中间体可能引发肝损伤，随后血清转氨酶升高。此外，据报道，阿霉素相关的肝毒性是自由基形成的结果氧化应激和抗氧化剂可以防止阿霉素引起的肝脏毒性。

尽管水飞蓟素的潜在神经保护机制主要是由于其抑制大脑氧化应激的能力，但它还通过影响其他通路（如炎症通路）来提供额外的神经保护。 水飞蓟素与保护神经元免受氧化应激和亚硝化应激有关。 据报道，水飞蓟素对神经元氧化状态有直接影响。

在脂多糖诱导的周围神经病变动物模型中施用水飞蓟素通过抑制小胶质细胞的激活来预防多巴胺能神经变性。 其他体外研究表明，水飞蓟素可能通过抑制诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的产生来减弱细胞模型中神经胶质细胞的激活。 据报道，水飞蓟素还可以保护小胶质细胞和星形胶质细胞免受离体系统中过氧化物诱导的氧化损伤。

水飞蓟素治疗可防止阿霉素引起的大鼠 AST 和肌酸激酶 (CK) 血清活性以及心肌兴奋性升高。 它还显着降低多柔比星促氧化活性并减少肝脏和心脏组织的组织学变化。 水飞蓟素的保肝和心脏保护作用可能归因于其抗氧化能力、防止脂质过氧化的能力以及增加谷胱甘肽浓度的能力。

乳腺癌患者的认知障碍在 1990 年代开始出现在文献中，与术后辅助化疗的使用增加相吻合。 在最近的两项临床前研究中，据报道水飞蓟素可改善小鼠的认知障碍，这些先前的研究表明水飞蓟素可能是认知衰退的治疗剂。

本研究将是一项随机安慰剂对照平行研究。 该研究将按照 1964 年赫尔辛基宣言及其后来的修正案的伦理标准进行。

第一组：（安慰剂组；n=28）将接受四个周期的 AC 方案（多柔比星和环磷酰胺；每个周期每 21 天给药一次），然后是 12 个紫杉醇周期（每个周期每周给药一次）加安慰剂片剂每天一次。

第二组：（水飞蓟素组；n=28）将接受相同的治疗方案加上每天一次的水飞蓟素 140mg。

• 血样采集和生化评估：

  1. 脑天然肽 N 末端激素原 (NT-proBNP" ) 和肝脏组。
  2. 髓过氧化物酶 (MPO)
  3. 神经丝轻链 (NFL)
  4. 和核因子- Kabba B p65 (NF-ĸB p65) 或 TNF-alpha
• 化疗引起的毒性的临床评估：
• 多柔比星相关的心脏毒性将通过以下方式进行评估： -超声心动图在基线时和最后一次多柔比星/环磷酰胺 (AC) 循环之后。
• 紫杉醇诱导的周围感觉神经病变将通过以下方式完成： - 国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE，2017 年第 5 版）对基线和每两个紫杉醇周期结束时的神经病变分级的影响。
• 在基线和每两个紫杉醇周期结束时使用来自经过验证的癌症治疗/妇科肿瘤组“FACT/GOG-Ntx-12”功能评估的神经毒性 - 12 项问卷评分 (Ntx-12)。
• 通过简短的疼痛清单短格式“BPI-SF”最差项目评估神经性疼痛的严重程度。 将在基线和每两个紫杉醇周期结束时评估神经性疼痛的严重程度。
• 认知障碍将使用受损 Cogentin 调查问卷 (BASIC-Q) 的简要评估进行评估。
• 主要和次要结果：

主要结果是射血分数和周围感觉神经病变 ≥ 2 级患者的百分比随 12 项神经毒性问卷 (Ntx-12) 总分和疼痛评定量表得分的变化而变化。 次要结果是测量的生物标志物血清水平的变化。

- 样本量计算：根据之前的一项研究结果，检测水飞蓟素对接受含蒽环类化疗的不同类型癌症患者的心脏保护作用所需的受试者总数为 25 名患者。 在 5% 的显着性水平、80% 的统计功效和 10% 的流失率下，当前研究所需的初始样本量为每组 28 名患者。

-伦理批准：本研究将获得坦塔大学研究伦理委员会的批准。 该研究将在 ClinicalTrials.gov 上注册为临床试验。 所有参与者都将被告知该研究的益处和风险。 研究过程中出现的任何意外风险将及时向受试者和伦理委员会说明。 入组患者的数据将保密。 所有登记的患者都将给出他们的书面知情同意书。 该研究将于 2022 年 10 月至 2024 年 10 月之间进行。