Rola sylimaryny w toksyczności chemioterapii i poprawie funkcji poznawczych u pacjentów z rakiem piersi

Rak piersi jest najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym i drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka na świecie. W Egipcie rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet, stanowiąc 38,8% przypadków raka w tej populacji, przy szacowanej liczbie przypadków raka piersi prawie 22 700 w 2020 r. i prognozowanej na około 46 000 w 2050 r.

Paklitaksel i doksorubicyna to leki cytotoksyczne powszechnie stosowane w leczeniu raka piersi. Pomimo swojej skuteczności, zarówno paklitaksel, jak i doksorubicyna są związane odpowiednio z skumulowaną i potencjalną neurotoksycznością i kardiotoksycznością. Neuropatia obwodowa (PN) wywołana paklitakselem jest konsekwencją aktywacji kaskady zapalnej, z następczym zwiększeniem produkcji cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworu-α (TNF-α), interleukiny-1β (IL-1β) i interleukiny-6 (IL -6) . Ponadto paklitaksel może zwiększać aktywność metaloproteinazy macierzy-3 (MMP3), która odgrywa ważną rolę w procesach zapalnych i zwyrodnieniowych po uszkodzeniu nerwów.

Stres oksydacyjny odgrywa kluczową rolę w kardiotoksyczności związanej z doksorubicyną poprzez bezpośrednie uszkodzenie komórek, indukcję apoptozy i aktywację jądrowego czynnika Kabba B (NF-ĸB), który z kolei stymuluje produkcję i uwalnianie mediatorów stanu zapalnego.

Zgłaszano hepatotoksyczność doksorubicyny, która jest prawdopodobnie spowodowana bezpośrednim toksycznym uszkodzeniem wątroby. Doksorubicyna i jej analogi są metabolizowane w wątrobie przez enzymy mikrosomalne, a wytwarzanie toksycznego lub immunogennego związku pośredniego może powodować uszkodzenie wątroby z późniejszym zwiększeniem aktywności aminotransferazy w surowicy. Ponadto zgłaszano, że hepatotoksyczność związana z doksorubicyną jest konsekwencją powstawania wolnych rodników a stres oksydacyjny i przeciwutleniacze mogą chronić wątrobę przed toksycznością wywołaną przez doksorubicynę.

Chociaż leżący u podstaw mechanizm neuroochronny sylimaryny wynika głównie z jej zdolności do hamowania stresu oksydacyjnego w mózgu, zapewnia ona również dodatkową ochronę neuroprzekaźnikową poprzez wpływ na inne szlaki, takie jak szlaki zapalne. Sylimaryna bierze udział w ochronie neuronów przed stresem oksydacyjnym i stresem nitrozowym. Doniesiono, że sylimaryna wywiera bezpośredni wpływ na stan utleniania neuronów.

Podawanie sylimaryny w zwierzęcym modelu neuropatii obwodowej indukowanej lipopolisacharydem zapobiegało neurodegeneracji dopaminergicznej poprzez hamowanie aktywacji mikrogleju. Inne badania in vitro wykazały, że sylimaryna osłabia aktywację aktywacji komórek glejowych w modelach komórkowych, prawdopodobnie poprzez hamowanie produkcji indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS). Doniesiono również, że sylimaryna chroni zarówno mikroglej, jak i astroglej przed uszkodzeniami oksydacyjnymi wywołanymi przez nadtlenek w systemie ex vivo.

Leczenie sylimaryną zapobiega wzrostowi aktywności AST i kinazy kreatynowej (CK) w surowicy oraz pobudliwości mięśnia sercowego u szczurów spowodowanej przez doksorubicynę. Znacząco zmniejsza również aktywność prooksydacyjną doksorubicyny oraz zmniejsza zmiany histologiczne w tkance wątroby i serca. Ochronne dla wątroby i serca działanie sylimaryny można przypisać jej zdolności przeciwutleniającej, zdolności do zapobiegania peroksydacji lipidów oraz zdolności do zwiększania stężenia glutationu.

Zaburzenia funkcji poznawczych u pacjentek z rakiem piersi zaczęły pojawiać się w literaturze w latach 90., co zbiegło się ze wzrostem stosowania pooperacyjnej chemioterapii uzupełniającej. W dwóch ostatnich badaniach przedklinicznych stwierdzono, że sylimaryna poprawia upośledzenie funkcji poznawczych u myszy, a te poprzednie badania sugerowały, że sylimaryna może być środkiem terapeutycznym w przypadku pogorszenia funkcji poznawczych.

To badanie będzie randomizowanym, równoległym badaniem kontrolowanym placebo. Badanie zostanie wykonane zgodnie z normami etycznymi zawartymi w Deklaracji Helsińskiej z 1964 r. i jej późniejszych nowelizacji.

Grupa pierwsza: (grupa placebo; n=28), która otrzyma cztery cykle schematu AC (doksorubicyna i cyklofosfamid; każdy cykl podawano co 21 dni), a następnie 12 cykli paklitakselu (każdy cykl podawano co tydzień) plus placebo tabletki raz dziennie.

Grupa druga: (grupa z sylimaryną; n=28), która otrzyma ten sam schemat leczenia plus sylimarynę w dawce 140 mg raz dziennie.

• Pobranie krwi i ocena biochemiczna:

  1. N-końcowy prohormon mózgowego peptydu naturowego (NT-proBNP") i panel wątrobowy.
  2. mieloperoksydaza (MPO)
  3. łańcuch lekki neurofilamentu (NFL)
  4. czynnik jądrowy - Kabba B p65 (NF-ĸB p65) lub TNF-alfa
• Kliniczna ocena toksyczności wywołanej chemioterapią:
• Kardiotoksyczność związana z doksorubicyną zostanie oceniona za pomocą - Echokardiografii na początku badania i po ostatnim cyklu doksorubicyna/cyklofosfamid (AC).
• Obwodowa neuropatia czuciowa wywołana paklitakselem zostanie przeprowadzona na podstawie: - implikacji wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (NCI-CTCAE, wersja 5, 2017) Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTCAE, wersja 5, 2017) w celu oceny neuropatii na początku badania i pod koniec każdych dwóch cykli paklitakselu.
• Wykorzystanie wyniku kwestionariusza dotyczącego neurotoksyczności — 12 pozycji (Ntx-12) z zatwierdzonej oceny funkcjonalnej leczenia raka/grupy onkologicznej ginekologii „FACT/GOG-Ntx-12” na początku badania i pod koniec każdych dwóch cykli paklitakselu.
• Ocena nasilenia bólu neuropatycznego za pomocą krótkiego kwestionariusza bólu z najgorszej pozycji „BPI-SF”. Nasilenie bólu neuropatycznego będzie oceniane na początku badania i pod koniec każdych dwóch cykli paklitakselu.
• Upośledzenie funkcji poznawczych zostanie ocenione za pomocą krótkiego kwestionariusza Cogentin (BASIC-Q).
• Wyniki pierwotne i drugorzędne:

Pierwszorzędowym wynikiem jest zmiana frakcji wyrzutowej i odsetka pacjentów z obwodową neuropatią czuciową stopnia ≥ 2 ze zmiennością wyniku zarówno w 12-punktowym kwestionariuszu neurotoksyczności (Ntx-12), jak iw skali oceny bólu. Drugorzędnym wynikiem są zmiany w poziomach mierzonych markerów biologicznych w surowicy.

- Obliczenie wielkości próby: Zgodnie z wynikami poprzedniego badania, łączna liczba pacjentów wymagana do wykrycia kardioprotekcyjnego działania sylimaryny u pacjentów z różnymi typami raka otrzymujących antracykliny zawierające chemioterapię wynosiła 25 pacjentów. Przy 5% poziomie istotności, 80% mocy statystycznej i współczynniku ścierania 10%, początkowa wielkość próby wymagana w bieżącym badaniu to 28 pacjentów w każdej grupie.

- Zgoda etyczna: Badanie zostanie zatwierdzone przez Komisję ds. Etyki Badań Uniwersytetu Tanta. Badanie zostanie zarejestrowane jako badanie kliniczne na stronie ClinicalTrials.gov. Wszyscy uczestnicy zostaną poinformowani o korzyściach i zagrożeniach związanych z badaniem. Wszelkie nieoczekiwane zagrożenia, które pojawią się w trakcie badania, zostaną na czas wyjaśnione uczestnikom i komisji etycznej. Dane zapisanych pacjentów będą poufne. Wszyscy zapisani pacjenci wyrażą pisemną świadomą zgodę. Badanie zostanie przeprowadzone w okresie od października 2022 r. do października 2024 r.