Ruolo della silimarina nella tossicità della chemioterapia e miglioramento della cognizione nei pazienti con carcinoma mammario

Il cancro al seno rappresenta la neoplasia più frequentemente diagnosticata e la seconda causa più comune di morte per cancro in tutto il mondo. In Egitto, il cancro al seno è il tumore maligno più comune nelle donne, rappresentando il 38,8% dei tumori in questa popolazione, con un numero stimato di casi di cancro al seno di quasi 22.700 nel 2020 e previsto a circa 46.000 nel 2050.

Paclitaxel e doxorubicina sono agenti citotossici comunemente usati per il trattamento del cancro al seno. Nonostante la loro efficacia, sia il paclitaxel che la doxorubicina sono associati rispettivamente a neurotossicità e cardiotossicità cumulative e potenziali. La neuropatia periferica (PN) indotta da paclitaxel è una conseguenza dell'attivazione della cascata infiammatoria con conseguente aumento della produzione di citochine pro-infiammatorie tra cui il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), l'interleuchina-1β (IL-1β) e l'interleuchina-6 (IL -6). Inoltre, il paclitaxel può aumentare la regolazione della metalloproteinasi-3 della matrice (MMP3) che svolge un ruolo importante nei processi infiammatori e degenerativi a seguito di lesioni nervose .

Lo stress ossidativo svolge un ruolo critico nella cardiotossicità associata alla doxorubicina attraverso il danno cellulare diretto, l'induzione dell'apoptosi e l'attivazione del fattore nucleare-Kabba B (NF-ĸB) che a sua volta stimola la produzione e il rilascio di mediatori dell'infiammazione.

È stata segnalata epatotossicità da doxorubicina ed è probabilmente dovuta a danno tossico diretto al fegato. La doxorubicina e i suoi analoghi sono metabolizzati nel fegato tramite enzimi microsomiali e la produzione di un intermedio tossico o immunogenico può innescare un danno epatico con conseguente aumento dell'aminotransferasi sierica. Inoltre, è stato riportato che l'epatotossicità correlata alla doxorubicina è una conseguenza della formazione di radicali liberi e lo stress ossidativo e gli antiossidanti possono proteggere dalla tossicità indotta dalla doxorubicina nel fegato.

Sebbene il meccanismo neuroprotettivo sottostante della silimarina sia principalmente dovuto alla sua capacità di inibire lo stress ossidativo nel cervello, conferisce anche un'ulteriore neuroprotezione influenzando altri percorsi come i percorsi infiammatori. La silimarina è stata implicata nella protezione dei neuroni dallo stress ossidativo e dallo stress nitrosativo. È stato riportato che la silimarina esercita un effetto diretto sullo stato ossidante neuronale.

La somministrazione di silimarina in un modello animale di neuropatia periferica indotta da lipopolisaccaridi ha impedito la neurodegenerazione dopaminergica inibendo l'attivazione della microglia. Altri studi in vitro hanno rivelato che la silimarina attenua l'attivazione dell'attivazione delle cellule gliali nei modelli cellulari probabilmente attraverso l'inibizione della produzione inducibile di ossido nitrico sintasi (iNOS) . È stato anche riportato che la silimarina protegge sia la microglia che l'astroglia dagli insulti ossidativi indotti dal perossido nel sistema ex vivo .

Il trattamento con silimarina previene l'aumento dell'attività sierica di AST e della creatina chinasi (CK) e l'eccitabilità del miocardio nei ratti causati dalla doxorubicina. Inoltre riduce significativamente l'attività pro-ossidativa della doxorubicina e diminuisce i cambiamenti istologici nel fegato e nel tessuto cardiaco. Gli effetti epatoprotettivi e cardioprotettivi della silimarina possono essere attribuiti alla sua capacità antiossidante, alla sua capacità di prevenire la perossidazione lipidica e alla sua capacità di aumentare la concentrazione di glutatione.

Il deterioramento cognitivo nei pazienti con carcinoma mammario ha cominciato ad apparire in letteratura negli anni '90, in coincidenza con il crescente uso della chemioterapia adiuvante postoperatoria. In due recenti studi preclinici, è stato riportato che la silimarina migliora il deterioramento cognitivo nei topi e questi studi precedenti hanno suggerito che la silimarina potrebbe essere un agente terapeutico per il declino cognitivo.

Questo studio sarà uno studio parallelo randomizzato controllato con placebo. Lo studio sarà condotto in conformità con gli standard etici della Dichiarazione di Helsinki del 1964 e successive modifiche.

Gruppo uno: (gruppo Placebo; n=28) che riceverà quattro cicli di regime AC (doxorubicina e ciclofosfamide; ciascun ciclo è stato somministrato ogni 21 giorni) seguito da 12 cicli di paclitaxel (ogni ciclo è stato somministrato su base settimanale) più placebo compresse una volta al giorno.

Gruppo due: (gruppo silimarina; n=28) che riceverà lo stesso regime più silimarina 140 mg una volta al giorno.

• Prelievo di campioni di sangue e valutazione biochimica:

  1. Proormone N-terminale del peptide naturale del cervello (NT-proBNP") e pannello del fegato.
  2. mieloperossidasi (MPO)
  3. catena leggera del neurofilamento (NFL)
  4. efattore nucleare- Kabba B p65 (NF-ĸB p65) o TNF-alfa
• Valutazione clinica delle tossicità indotte dalla chemioterapia:
• La cardiotossicità correlata alla doxorubicina sarà valutata attraverso - Ecocardiografia al basale e dopo l'ultimo ciclo di doxorubicina/ciclofosfamide (AC).
• La neuropatia sensoriale periferica indotta da paclitaxel sarà effettuata attraverso: - L'implicazione dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE, versione 5, 2017) per la classificazione della neuropatia al basale ed entro la fine di ogni due cicli di paclitaxel.
• L'uso del punteggio del questionario Neurotoxicity-12 item (Ntx-12) dal gruppo di valutazione funzionale convalidato della terapia del cancro/oncologia ginecologica "FACT/GOG-Ntx-12" al basale ed entro la fine di ogni due cicli di paclitaxel.
• La valutazione della gravità del dolore neuropatico attraverso un breve inventario del dolore forma abbreviata "BPI-SF" elemento peggiore. La gravità del dolore neuropatico sarà valutata al basale ed entro la fine di ogni due cicli di paclitaxel.
• Il deterioramento cognitivo sarà valutato utilizzando la breve valutazione del questionario Cogentin compromesso (BASIC-Q).
• Esiti primari e secondari:

L'outcome primario è la variazione della frazione di eiezione e la percentuale di pazienti con neuropatia sensoriale periferica di grado ≥ 2 con la variazione del punteggio totale del questionario sulla neurotossicità a 12 voci (Ntx-12) e del punteggio della scala di valutazione del dolore. L'esito secondario sono le variazioni dei livelli sierici dei marcatori biologici misurati.

- Calcolo della dimensione del campione: secondo i risultati di uno studio precedente, il numero totale di soggetti necessari per rilevare l'effetto cardioprotettivo della silimarina in pazienti con diversi tipi di cancro che ricevevano antracicline contenenti chemioterapia era di 25 pazienti. Con un livello di significatività del 5%, una potenza statistica dell'80% e un tasso di abbandono del 10%, la dimensione iniziale del campione richiesta per lo studio attuale è di 28 pazienti in ciascun gruppo.

-Approvazione etica: lo studio sarà approvato dal Comitato etico della ricerca dell'Università di Tanta. Lo studio sarà registrato come sperimentazione clinica su ClinicalTrials.gov. Tutti i partecipanti saranno informati sui benefici e sui rischi dello studio. Eventuali rischi imprevisti che si manifesteranno nel corso della ricerca saranno puntualmente chiariti ai partecipanti e al comitato etico. I dati dei pazienti arruolati saranno riservati. Tutti i pazienti arruolati daranno il proprio consenso informato scritto. Lo studio sarà condotto tra ottobre 2022 e ottobre 2024.