Silymarins rolle i kjemoterapitoksisitet og kognisjonsforbedring hos brystkreftpasienter

Brystkreft representerer den hyppigst diagnostiserte maligniteten og den nest vanligste årsaken til kreftdød på verdensbasis. I Egypt er brystkreft den vanligste maligniteten hos kvinner, og utgjør 38,8 % av krefttilfellene i denne populasjonen, med det estimerte antallet brystkrefttilfeller på nesten 22 700 i 2020 og anslått til å være omtrent 46 000 i 2050.

Paklitaksel og doksorubicin er cytotoksiske midler som ofte brukes til behandling av brystkreft. Til tross for deres effektivitet, er både paklitaksel og doksorubicin assosiert med henholdsvis kumulativ og potensiell nevrotoksisitet og kardiotoksisitet. Paclitaxel-indusert perifer nevropati (PN) er en konsekvens av aktivering av den inflammatoriske kaskaden med påfølgende økt pro-inflammatorisk cytokinproduksjon inkludert tumornekrosefaktor-α (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β) og interleukin-6 (IL) -6). Dessuten kan paklitaksel oppregulere matriksmetalloproteinase-3 (MMP3) som spiller en viktig rolle i de inflammatoriske og degenerative prosessene etter nerveskade.

Oksidativt stress spiller en kritisk rolle i doksorubicinsosiert kardiotoksisitet gjennom direkte cellulær skade, induksjon av apoptose og aktivering av nukleær faktor-Kabba B (NF-ĸB) som igjen stimulerer produksjon og frigjøring av inflammatoriske mediatorer.

Levertoksisitet fra doksorubicin ble rapportert, og det er sannsynligvis på grunn av direkte toksisk skade på leveren. Doxorubicin og dets analoger metaboliseres i leveren via mikrosomale enzymer, og produksjon av et giftig eller immunogent mellomprodukt kan utløse leverskade med påfølgende forhøyelse av serumaminotransferase. I tillegg ble det rapportert at doksorubicin-relatert levertoksisitet er en konsekvens av dannelse av frie radikaler. og oksidativt stress og antioksidanter kan beskytte mot doksorubicin-indusert toksisitet i leveren.

Selv om den underliggende nevro-beskyttende mekanismen til silymarin hovedsakelig skyldes dens evne til å hemme oksidativt stress i hjernen, gir den også ytterligere nevrobeskyttelse ved å påvirke andre veier som inflammatoriske veier. Silymarin har vært involvert i å beskytte nevroner mot oksidativt stress og nitrosativt stress. Silymarin ble rapportert å ha direkte effekt på neuronal oksidantstatus.

Silymarinadministrasjon i en lipopolysakkarid-indusert dyremodell av perifer nevropati forhindret den dopaminerge nevrodegenerasjonen ved å hemme aktiveringen av mikroglia. Andre in vitro-studier avslørte at silymarin demper aktiveringen av gliacelleaktivering i cellulære modeller, muligens gjennom hemming av induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS) produksjon. Silymarin ble også rapportert å beskytte både mikroglia og astroglia fra oksidative fornærmelser indusert av peroksid in ex vivo system.

Behandling med silymarin forhindrer økningen i AST og kreatinkinase (CK) serumaktivitet og myokardeksitabilitet hos rotter forårsaket av doksorubicin. Det reduserer også betydelig doksorubicin-pro-oksidativ aktivitet og reduserer histologiske endringer i lever- og hjertevev. De leverbeskyttende og kardiobeskyttende effektene av silymarin kan tilskrives dets antioksidantkapasitet, dets evne til å forhindre lipidperoksidasjon og dets evne til å øke glutationkonsentrasjonen.

Kognitiv svikt hos pasienter med brystkreft begynte å dukke opp i litteraturen på 1990-tallet, sammenfallende med den økende bruken av postoperativ adjuvant kjemoterapi. I to nyere prekliniske studier ble silymarin rapportert å forbedre kognitiv svekkelse hos mus, og disse tidligere studiene antydet at silymarin kan være et terapeutisk middel for kognitiv nedgang.

Denne studien vil være en randomisert placebokontrollert parallellstudie. Studien vil bli utført i samsvar med de etiske standardene i Helsinki-erklæringen i 1964 og senere endringer.

Gruppe én: (Placebo-gruppe; n=28) som vil motta fire sykluser med AC-regime (doksorubicin og cyklofosfamid; hver syklus ble gitt hver 21. dag) etterfulgt av 12 sykluser med paklitaksel (hver syklus ble gitt på ukentlig basis) pluss placebo tabletter en gang daglig.

Gruppe to: (Silymarin-gruppe; n=28) som vil få samme kur pluss silymarin 140 mg en gang daglig.

• Blodprøvetaking og biokjemisk vurdering:

  1. N-terminalt prohormon av hjernens naturpeptid (NT-proBNP") og leverpanel.
  2. myeloperoksidase (MPO)
  3. neurofilament lett kjede (NFL)
  4. og nukleær faktor- Kabba B p65 (NF-ĸB p65) eller TNF-alfa
• Klinisk vurdering av kjemoterapiinduserte toksisiteter:
• Doxorubicin-relatert kardiotoksisitet vil bli vurdert gjennom - Ekkokardiografi ved baseline og etter siste doksorubicin/cyklofosfamid (AC) syklus.
• Paclitaxel-indusert perifer sensorisk nevropati vil bli utført gjennom: - Implikasjonen av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, versjon 5, 2017) for gradering av nevropati ved baseline og ved slutten av annenhver paklitaksel-syklus.
• Bruk av nevrotoksisitet- 12-elements spørreskjemascore (Ntx-12) fra den validerte funksjonelle vurderingen av kreftterapi/gynekologisk onkologigruppe "FACT/GOG-Ntx-12" ved baseline og ved slutten av annenhver paklitaksel-syklus.
• Vurderingen av alvorlighetsgraden av nevropatisk smerte gjennom kort smerteinventar kortform "BPI-SF" verste element. Alvorlighetsgraden av nevropatisk smerte vil bli vurdert ved baseline og ved slutten av annenhver paklitaksel-syklus.
• Kognitiv svikt vil bli vurdert ved hjelp av den korte vurderingen av svekket Cogentin spørreskjema (BASIC-Q).
• Primære og sekundære utfall:

Det primære resultatet er endringen i ejeksjonsfraksjon og prosentandel av pasienter med perifer sensorisk nevropati grad ≥ 2 med variasjonen av både 12-elements nevrotoksisitetsspørreskjema (Ntx-12) totalskår og smertevurderingsskala. Det sekundære resultatet er endringene i serumnivåene til de målte biologiske markørene.

- Beregning av prøvestørrelse: I følge resultatene fra en tidligere studie var det totale antallet forsøkspersoner som kreves for å oppdage den kardiobeskyttende effekten av silymarin hos pasienter med forskjellige typer kreft som fikk antracykliner som inneholder kjemoterapi 25 pasienter. Med 5 % signifikansnivå, 80 % statistisk kraft og en utmattelsesrate på 10 %, er den innledende prøvestørrelsen som kreves for den nåværende studien 28 pasienter i hver gruppe.

-Etisk godkjenning: Studien vil bli godkjent av forskningsetisk komité ved Tanta University. Studien vil bli registrert som en klinisk studie på ClinicalTrials.gov. Alle deltakere vil bli informert om fordelene og risikoene ved studien. Eventuelle uventede risikoer som vil dukke opp i løpet av forskningen vil bli avklart for deltakerne og den etiske komiteen i tide. Dataene til de registrerte pasientene vil være konfidensielle. Alle påmeldte pasienter vil gi sitt skriftlige informerte samtykke. Studien vil bli gjennomført mellom oktober 2022 og oktober 2024.