Silymarins rolle i kemoterapitoksicitet og kognitionsforbedring hos brystkræftpatienter

Brystkræft repræsenterer den hyppigst diagnosticerede malignitet og den næsthyppigste årsag til kræftdød på verdensplan. I Egypten er brystkræft den mest almindelige malignitet hos kvinder, der tegner sig for 38,8 % af kræfttilfældene i denne befolkning, med det anslåede antal brystkræfttilfælde på næsten 22.700 i 2020 og forventes at være omkring 46.000 i 2050.

Paclitaxel og doxorubicin er cytotoksiske midler, der almindeligvis anvendes til behandling af brystkræft. På trods af deres effektivitet er både paclitaxel og doxorubicin forbundet med henholdsvis kumulativ og potentiel neurotoksicitet og kardiotoksicitet. Paclitaxel-induceret perifer neuropati (PN) er en konsekvens af aktivering af den inflammatoriske kaskade med efterfølgende øget pro-inflammatorisk cytokinproduktion, herunder tumornekrosefaktor-α (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β) og interleukin-6 (IL) -6). Desuden kan paclitaxel opregulere matrix metalloproteinase-3 (MMP3), som spiller en vigtig rolle i de inflammatoriske og degenerative processer efter nerveskade.

Oxidativ stress spiller en kritisk rolle i doxorubicin-associeret kardiotoksicitet gennem direkte cellulær skade, induktion af apoptose og aktivering af nuklear faktor-Kabba B (NF-ĸB), som igen stimulerer produktionen og frigivelsen af ​​inflammatoriske mediatorer.

Hepatotoksicitet fra doxorubicin blev rapporteret, og det skyldes sandsynligvis direkte toksisk skade på leveren. Doxorubicin og dets analoger metaboliseres i leveren via mikrosomale enzymer, og produktion af et toksisk eller immunogent mellemprodukt kan udløse leverskade med efterfølgende forhøjelse af serumaminotransferase. Derudover blev det rapporteret, at doxorubicin-relateret levertoksicitet er en konsekvens af dannelse af frie radikaler. og oxidativ stress og antioxidanter kan beskytte mod doxorubicin-induceret toksicitet i leveren.

Selvom silymarins underliggende neurobeskyttende mekanisme hovedsageligt skyldes dets evne til at hæmme oxidativt stress i hjernen, giver det også yderligere neurobeskyttelse ved at påvirke andre veje såsom inflammatoriske veje. Silymarin har været involveret i at beskytte neuroner mod oxidativ stress og nitrosativ stress. Silymarin blev rapporteret at udøve direkte effekt på neuronal oxidantstatus.

Silymarinadministration i en lipopolysaccharid-induceret dyremodel for perifer neuropati forhindrede den dopaminerge neurodegeneration ved at hæmme aktiveringen af ​​mikroglia. Andre in vitro undersøgelser afslørede, at silymarin dæmper aktiveringen af ​​gliacelleaktivering i cellulære modeller muligvis gennem hæmning af inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS) produktion. Silymarin blev også rapporteret at beskytte både microglia og astroglia mod oxidative fornærmelser induceret af peroxid in ex vivo system.

Behandling med silymarin forhindrer stigningen i AST og kreatinkinase (CK) serumaktivitet og myokardie excitabilitet hos rotter forårsaget af doxorubicin. Det reducerer også markant doxorubicin-pro-oxidativ aktivitet og mindsker histologiske ændringer i lever- og hjertevæv. De leverbeskyttende og kardiobeskyttende virkninger af silymarin kan tilskrives dets antioxidantkapacitet, dets evne til at forhindre lipidperoxidation og dets evne til at øge glutathionkoncentrationen.

Kognitiv svækkelse hos patienter med brystkræft begyndte at dukke op i litteraturen i 1990'erne, sammenfaldende med den stigende brug af postoperativ adjuverende kemoterapi. I to nyere prækliniske undersøgelser blev silymarin rapporteret at forbedre kognitiv svækkelse hos mus, og disse tidligere undersøgelser antydede, at silymarin kan være et terapeutisk middel til kognitiv tilbagegang.

Denne undersøgelse vil være en randomiseret placebokontrolleret parallel undersøgelse. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med de etiske standarder i Helsinki-erklæringen i 1964 og dens senere ændringer.

Gruppe 1: (Placebo-gruppe; n=28), som vil modtage fire cyklusser med AC-kur (doxorubicin og cyclophosphamid; hver cyklus blev givet hver 21. dag) efterfulgt af 12 cyklusser af paclitaxel (hver cyklus blev givet på en ugentlig basis) plus placebo tabletter én gang dagligt.

Gruppe to: (Silymarin-gruppe; n=28), som vil modtage den samme kur plus silymarin 140 mg én gang dagligt.

• Blodprøvetagning og biokemisk vurdering:

  1. N-terminalt prohormon af hjernens naturpeptid (NT-proBNP") og leverpanel.
  2. myeloperoxidase (MPO)
  3. neurofilament let kæde (NFL)
  4. og nuklear faktor- Kabba B p65 (NF-ĸB p65) eller TNF-alfa
• Klinisk vurdering af kemoterapi-inducerede toksiciteter:
• Doxorubicin-relateret kardiotoksicitet vil blive vurderet gennem - Ekkokardiografi ved baseline og efter den sidste doxorubicin/cyclophosphamid (AC) cyklus.
• Paclitaxel-induceret perifer sensorisk neuropati vil blive udført gennem: - Implikationen af ​​National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, Version 5, 2017) for gradering af neuropati ved baseline og ved slutningen af ​​hver anden paclitaxel-cyklus.
• Brugen af ​​neurotoksicitet - 12 punkters spørgeskemascore (Ntx-12) fra den validerede funktionelle vurdering af kræftterapi/gynækologisk onkologigruppe "FACT/GOG-Ntx-12" ved baseline og ved slutningen af ​​hver anden paclitaxel-cyklus.
• Vurderingen af ​​sværhedsgraden af ​​neuropatisk smerte gennem kort smerteopgørelse kort form "BPI-SF" værste punkt. Sværhedsgraden af ​​neuropatiske smerter vil blive vurderet ved baseline og ved slutningen af ​​hver anden paclitaxel-cyklus.
• Kognitiv svækkelse vil blive vurderet ved hjælp af den korte vurdering af svækket Cogentin-spørgeskema (BASIC-Q).
• Primære og sekundære resultater:

Det primære resultat er ændringen i ejektionsfraktion og procentdel af patienter med perifer sensorisk neuropati grad ≥ 2 med variationen af ​​både 12-elements neurotoksicitetsspørgeskema (Ntx-12) totalscore og smertevurderingsskalaen. Det sekundære resultat er ændringerne i serumniveauer af de målte biologiske markører.

- Beregning af prøvestørrelse: Ifølge resultaterne af en tidligere undersøgelse var det samlede antal forsøgspersoner, der kræves for at påvise den kardiobeskyttende effekt af silymarin hos patienter med forskellige typer kræft, som fik antracykliner indeholdende kemoterapi, 25 patienter. Med 5 % signifikansniveau, 80 % statistisk styrke og en nedslidningsrate på 10 % er den initiale stikprøvestørrelse, der kræves for den aktuelle undersøgelse, 28 patienter i hver gruppe.

-Etisk godkendelse: Undersøgelsen vil blive godkendt af den forskningsetiske komité ved Tanta University. Studiet vil blive registreret som et klinisk forsøg på ClinicalTrials.gov. Alle deltagere vil blive informeret om fordele og risici ved undersøgelsen. Eventuelle uventede risici, der vil dukke op i løbet af forskningen, vil blive afklaret for deltagerne og den etiske komité til tiden. Data fra de tilmeldte patienter vil være fortrolige. Alle tilmeldte patienter vil give deres skriftlige informerede samtykke. Undersøgelsen vil blive gennemført mellem oktober 2022 og oktober 2024.