Oxaliplatin에 의한 말초신경병증에 대한 Acetyl-L-carnitine의 예방효과

1. 배경 1.1 옥살리플라틴 유발 말초신경병증의 역학적 개요 위장관암은 세계적으로 가장 흔한 악성종양으로 주로 위암(GC), 대장암(CRC) 등을 포함한다. 지난 10년간 진단 및 치료기술의 발달로 위장관 악성종양 환자의 생존기간이 크게 증가하였으며, 그 중 백금계 화학요법제가 중요한 역할을 하고 있다. 옥살리플라틴(OXA)은 3세대 백금 기반 화학 요법 약물로 고효율, 저독성 및 넓은 스펙트럼을 특징으로 하며 다양한 위장관 악성 종양 치료의 주요 약물이 되었습니다. 그러나 옥살리플라틴의 광범위한 적용으로 관련 부작용이 점차 두드러졌습니다. 옥살리플라틴 유도 말초신경병증(Oxaliplatin induced peripheral neuropathy, OIPN)은 용량 제한 이상반응으로 발병 정도에 따라 급성과 만성 OIPN으로 나눌 수 있다. 급성 OIPN은 주로 냉자극에 의해 유발되거나 악화되는 따끔거림 및 무감각과 같은 감각이상으로 나타나며, 이는 일반적으로 투여 후 몇 시간 후에 나타나고 수일 내에 사라집니다. 만성 OIPN은 용량 축적과 관련이 있으며 OXA를 받는 환자의 약 70%에서 발생합니다. 85mg/m2의 9-10주기 또는 130mg/m2의 6주기에 ​​해당하는 540-850mg/m2의 누적 OXA 투여 후 대부분의 환자는 치료 간격 사이에 완화되지 않는 말초 신경병증 증상을 보였습니다. 급성 OIPN과 유사한 따끔거림과 무감각 외에도 고유수용감각 및/또는 미세촉각의 감각저하, 일상생활의 질에 심각한 영향을 미치는 운동실조 등의 증상도 나타날 수 있다.

   1.2 옥살리플라틴 유발 말초신경병증의 국내외 치료 현황 OIPN의 구체적인 기전은 아직까지 명확하지 않다. 수년에 걸쳐 연구자들은 이온 채널의 비정상적인 개폐, 수송체의 활성화 및 비활성화, 핵 기능 장애, 비정상적인 미토콘드리아 DNA 기능 및 축삭 변성을 포함하여 배근 신경절(DRG) 주변에 가능한 다양한 메커니즘을 제안했습니다. OIPN의 예방 및 치료를 위한 다양한 약물 연구가 위의 메커니즘을 기반으로 수행되었습니다. 약물 부작용 및 효능으로 인해 임상 적용에서 이상적인 예방 효과를 달성하지 못하는 경우가 많기 때문에 현재 OIPN의 중등도 예방을 위해 ASCO(American Society of Clinical Oncology)에서 Duloxetine만 권장합니다. 따라서 약물 중단이 주요 옵션입니다. 심각한 신경병증이 발생할 때 OIPN의 진행을 제한합니다. 화학 요법 유발 말초 신경병증의 예방 및 치료에 대한 ASCO의 업데이트된 지침에 따르면, 칼슘-마그네슘 혼합물, 칼망가포디피르, L-카르노신, 알파-리포산, 강글리오사이드(GM-1), 메트포르민, 벤라팍신, 프레가발린, 비타민 E/B , 미노사이클린 및 기타 약물은 옥살리플라틴에 의한 CIPN을 예방하기 위해 시도되었지만 모두 다양한 단계에서 임상 시험 중이며 어느 것도 효과가 입증되지 않았습니다. 약물 요법 외에도 침술, 냉동 요법, 압박 요법, 운동 요법 등 다양한 물리 요법을 사용한 연구가 많이 있습니다. 전통 중의학(TCM)은 고전 처방, -처방, 한방주사, 침, 훈증, 경혈 등을 시행하고 있으나 예방효과는 불분명함.

   1.3 아세틸-L-카르니틴에 의한 옥살리플라틴 유발 말초신경병증 예방의 이론적 근거 중추신경계에 진입. L-카르니틴은 미토콘드리아의 내막과 외막 사이에 장쇄 지방산을 운반하는 역할을 하며, 지방산 β-산화에 참여하고 세포에 에너지를 공급합니다. 아세틸 그룹은 아세틸 코엔자임 A(아세틸-CoA) 및 기타 중요한 대사 매개체의 합성에 직접 관여하고 트리카르복실산 회로에 간접적으로 관여합니다. 또한, 연구에 따르면 아세틸 그룹은 척수 후각의 시냅스전 막에 위치한 mGlu2 수용체에도 작용하여 흥분성 아미노산 전달체인 글루타메이트의 방출을 감소시켜 통증을 완화시킬 수 있음이 밝혀졌습니다. L-카르니틴과 아세틸 그룹은 모두 인체의 생리적 구성 요소이므로 아세틸-L-카르니틴은 명백한 독성 및 부작용이 없습니다. 중국에서 아세틸-L-카르니틴에 대한 임상 시험에서 때때로 경미한 흥분이 보고되었지만 복용량을 줄이면 증상이 제거될 수 있습니다. 총 이상반응 발생률은 6.84%(8/117)로 주로 위장관 증상(트림, 오심, 복부팽만, 현기증, 간기능 이상, 체중감소 등)으로 나타났으며, 대부분 경증(7건)이었다. , 1예는 중등도였다. 관해 후 후유증은 없었다.

   현재 중국에서 아세틸-L-카르니틴의 승인된 적응증은 당뇨병성 말초 신경병증입니다. 아세틸-L-카르니틴은 또한 소규모 임상 연구에서 화학 요법으로 유발된 말초 신경병증(CIPN)의 치료에 사용되었으며 결과는 좋은 예방 효과가 있음을 시사합니다. 그러나 이 연구의 대상은 다양했고 디자인은 단일 화학 요법 약물이 아니었고 포함 기준은 말초 신경 병증이 발생한 환자였습니다. 따라서 본 연구에서는 옥살리플라틴에 의한 OIPN으로 연구대상을 단순화하여 OIPN을 회피하기 위한 예방단계에 활용하고자 한다.

   요약하면, 아세틸-L-카르니틴은 성숙한 임상 적용, 높은 안전성 및 저렴한 가격을 가지고 있습니다. 일부 연구에서는 화학 요법으로 유발된 말초 신경병증에 대한 치료 효과가 있으며 옥살리플라틴에 의해 유도된 OIPN 예방을 위한 잠재적인 약물로서 추가 임상 연구의 가치가 있다고 제안했습니다.

2. 연구 목적 2.1 주요 연구 목적 옥살리플라틴 유발 만성 말초 신경병증(OIPN)의 예방에서 아세틸-L-카르니틴의 효능을 평가하기 위함.

   2.2 2차 연구 목적 옥살리플라틴 유발 만성 말초 신경병증(OIPN) 예방에 있어 아세틸-L-카르니틴의 안전성을 평가하기 위함입니다.

3. 연구 종점 3.1 일차 종점 oxaliplatin 기반 화학 요법을 받은 후 위장관 암 환자에서 OIPN에 대한 acetyl-L-carnitine의 예방 효과를 평가하고 두 그룹(acetyl-L-carnitine 그룹 및 블랭크 대조군) 옥살리플라틴 기반 화학요법 6개월 후. OIPN을 포함한 모든 화학 요법 유발 말초 신경병증에 대한 통일된 진단 기준이 없기 때문에 세계적으로 다른 설문지가 심각도 등급을 매기는 데 사용됩니다. 본 연구에서 OIPN 진단의 정확성과 일관성을 확보하기 위해 유사한 연구 표준과 함께 다음과 같은 진단 기준을 사용했습니다. 2)Michigan Neuropathy Assessment Scale에서 섹션 A(병력)에서 3점 이상 및 섹션 B(신체 검사)에서 2점 이상. 3)말초 신경병증의 다른 원인의 배제(이 연구에서 대상체는 등록 전에 말초 신경병증의 다른 원인의 배제에 대해 선별될 것입니다).

3.2 2차 연구 종점

1)OIPN(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy 20-Item Scale[EORTC QLQ-CIPN20], 복합근활동전위를 포함한 신경전도속도 측정[CMAP]의 중증도 비교 옥살리플라틴 기반 화학요법 6개월 후 아세틸-L-카르니틴 그룹과 블랭크 대조군 사이의 복합 근육 활동 전위[SNAP] ).2) OIPN의 발생 시간을 두 그룹 간에 비교하였다.3) 두 그룹 간의 종양 예후(무진행 생존 및 전체 생존)에 대한 아세틸-L-카르니틴의 효과 비교.

4. 실험 설계 이 연구는 무작위, 통제 및 공개 라벨 2상 임상 연구입니다.

1. 포함 및 제외 기준에 따라 적절한 주제가 선택됩니다. 포함 및 제외 기준을 충족한 대상자는 아세틸-L-카르니틴 시험군과 블랭크 대조군으로 1:1 비율로 엔벨로프 드로잉 방식으로 100명이 포함될 때까지 무작위로 나눈다. 옥살리플라틴 요법의 첫 번째 화학 요법 시작 시 아세틸-L-카르니틴 500mg을 24주 동안 매일 3회 경구 투여합니다. 피험자가 다양한 이유(예: 옥살리플라틴에 대한 알레르기)로 옥살리플라틴 함유 화학요법을 중단하는 경우, 아세틸-L-카르니틴 불내성 또는 기타 조건이 약물 치료를 방해하지 않는 한 24주까지 아세틸-L-카르니틴을 계속 복용합니다.
2. 피험자는 임상 실습에 따라 옥살리플라틴 함유 요법(mFOLFOX6, CapeOX, FOLFOXIRI 등)으로 치료될 것입니다.
3. QLQ-CIPN20 감각 척도 및 신경 전도 연구(NCV)는 등록 후 12주, 24주 및 48주 기준선에서 말초 신경 상태를 평가하는 데 사용됩니다.
4. 참을 수 없는 독성, 후속 조치 실패, 동의 철회 및 추가 정보 제공 거부와 같이 조사관이 시험을 계속하기에 부적합하다고 판단하는 경우 참가자는 시험에서 철회할 수 있습니다.