Zapobiegawczy wpływ acetylo-L-karnityny na neuropatię obwodową wywołaną oksaliplatyną

1. Wstęp 1.1 Przegląd epidemiologiczny neuropatii obwodowej wywołanej przez oksaliplatynę Rak przewodu pokarmowego jest najczęstszym nowotworem złośliwym na świecie, w tym głównie rak żołądka (GC), rak jelita grubego (CRC) i tak dalej. W ostatniej dekadzie, wraz z rozwojem technologii diagnostyki i leczenia, znacznie wydłużył się czas przeżycia pacjentów z nowotworami złośliwymi przewodu pokarmowego, wśród których istotną rolę odgrywają leki stosowane w chemioterapii oparte na platynie. Oksaliplatyna (OXA) to trzecia generacja chemioterapeutyków na bazie platyny, która charakteryzuje się wysoką skutecznością, niską toksycznością i szerokim spektrum działania i stała się głównym lekiem w leczeniu różnych nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego. Jednak wraz z powszechnym stosowaniem oksaliplatyny, związane z nią działania niepożądane stopniowo stały się widoczne. Neuropatia obwodowa wywołana przez oksaliplatynę (OIPN) jest działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę, które można zwykle podzielić na ostre i przewlekłe OIPN w zależności od ciężkości początku. Ostra OIPN objawia się głównie jako parestezje, takie jak mrowienie i drętwienie wywołane lub nasilone przez stymulację zimnem, które zwykle pojawiają się kilka godzin po podaniu i ustępują w ciągu kilku dni. Przewlekła OIPN jest związana z akumulacją dawki i rozwija się u około 70% pacjentów otrzymujących OXA. Po skumulowanej dawce OXA 540-850 mg/m2, co odpowiada 9-10 cyklom po 85 mg/m2 lub 6 cyklom po 130 mg/m2, u większości pacjentów wystąpiły objawy neuropatii obwodowej, które nie ustępowały pomiędzy przerwami w leczeniu. Oprócz mrowienia i drętwienia podobnego do ostrego OIPN mogą wystąpić objawy takie jak niedoczulica propriocepcji i/lub delikatnego dotyku oraz ataksja, które poważnie wpływają na jakość codziennego życia.

   1.2 Stan leczenia neuropatii obwodowej wywołanej przez oksaliplatynę w kraju i za granicą Obecnie specyficzny mechanizm OIPN nie jest jeszcze jednoznaczny. Przez lata naukowcy proponowali różne możliwe mechanizmy wokół zwoju korzenia grzbietowego (DRG), w tym: nieprawidłowe otwieranie i zamykanie kanałów jonowych, aktywację i inaktywację transporterów, dysfunkcję jądrową, nieprawidłową funkcję mitochondrialnego DNA i degenerację aksonów. W oparciu o powyższe mechanizmy przeprowadzono różnorodne badania leków do zapobiegania i leczenia OIPN. Obecnie jedynie duloksetyna jest zalecana przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) jako środek umiarkowanej profilaktyki OIPN, ponieważ często nie osiąga ona idealnego efektu zapobiegawczego w zastosowaniu klinicznym ze względu na skutki uboczne i skuteczność leku. Z tego powodu odstawienie leku jest główną opcją w celu ograniczenia postępu OIPN w przypadku wystąpienia ciężkiej neuropatii. Zgodnie z zaktualizowanymi wytycznymi ASCO dotyczącymi zapobiegania i leczenia neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią, mieszanina wapnia i magnezu, uspokajaczangafodypir, L-karnozyna, kwas alfa-liponowy, gangliozyd (GM-1), metformina, wenlafaksyna, pregabalina, witamina E/B , minocyklinę i inne leki próbowano zapobiegać CIPN wywołanemu przez oksaliplatynę, ale wszystkie one są na różnych etapach badań klinicznych i żaden z nich nie okazał się skuteczny. Oprócz farmakoterapii istnieje wiele badań wykorzystujących różne terapie fizyczne, takie jak akupunktura, krioterapia, terapia uciskowa, terapia ruchowa itp. Tradycyjna medycyna chińska (TCM) przyjęła swoje unikalne metody leczenia, takie jak klasyczna recepta, samodzielne na receptę, zastrzyki tradycyjnej medycyny chińskiej, akupunktura, fumigacja i akupunktura, ale skuteczność zapobiegawcza pozostaje niejasna.

   1.3 Teoretyczne podstawy zapobiegania neuropatii obwodowej wywołanej przez oksaliplatynę przez acetylo-L-karnitynę Acetylo-L-karnityna jest produktem acetylacji L-karnityny, która może przenikać przez barierę krew-mózg i rozkładać się na grupę acetylową i L-karnitynę po wnikając do ośrodkowego układu nerwowego. L-karnityna bierze udział w transporcie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych pomiędzy wewnętrzną i zewnętrzną błoną mitochondriów, uczestniczy w β-oksydacji kwasów tłuszczowych oraz dostarcza energii dla komórek. Grupy acetylowe są bezpośrednio zaangażowane w syntezę acetylo-koenzymu A (acetylo-CoA) i innych ważnych mediatorów metabolicznych oraz pośrednio w cykl kwasów trikarboksylowych. Ponadto badania wykazały, że grupy acetylowe mogą również oddziaływać na receptory mGlu2 zlokalizowane w błonie presynaptycznej rogu tylnego rdzenia kręgowego, łagodząc ból poprzez zmniejszenie uwalniania glutaminianu przekaźnika aminokwasów pobudzających. L-karnityna i grupy acetylowe są fizjologicznymi składnikami ludzkiego ciała, więc acetylo-L-karnityna nie ma oczywistych skutków toksycznych ani ubocznych. Badania kliniczne acetylo-L-karnityny w Chinach od czasu do czasu zgłaszały łagodne podniecenie, ale objaw można było wyeliminować poprzez zmniejszenie dawki. Łączna częstość występowania działań niepożądanych wyniosła 6,84% (8/117), głównie objawiających się objawami żołądkowo-jelitowymi (odbijanie, nudności, wzdęcia, zawroty głowy, zaburzenia czynności wątroby, utrata masy ciała itp.), większość z nich była łagodna (7 przypadków) , a 1 przypadek był umiarkowany. Po remisji nie było żadnych następstw.

   Obecnie zatwierdzonym wskazaniem acetylo-L-karnityny w Chinach jest obwodowa neuropatia cukrzycowa. Acetylo-L-karnityna była również stosowana w leczeniu neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią (CIPN) w małych badaniach klinicznych, a wyniki sugerują, że ma ona dobre działanie zapobiegawcze. Jednak pacjenci tego badania byli zróżnicowani, projekt nie był pojedynczym lekiem do chemioterapii, a kryteriami włączenia byli pacjenci, u których rozwinęła się neuropatia obwodowa. Dlatego nasze badanie ma na celu uproszczenie przedmiotu badania do OIPN spowodowanego przez oksaliplatynę i wykorzystanie go na etapie profilaktyki w celu uniknięcia OIPN.

   Podsumowując, acetylo-L-karnityna ma dojrzałe zastosowanie kliniczne, wysokie bezpieczeństwo i niską cenę. Niektóre badania sugerują, że ma ona działanie terapeutyczne w neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią i jest warta dalszych badań klinicznych jako potencjalny lek w profilaktyce OIPN wywołanej przez oksaliplatynę.

2. Cel badawczy 2.1 Główny cel badawczy Ocena skuteczności acetylo-L-karnityny w zapobieganiu przewlekłej neuropatii obwodowej wywołanej przez oksaliplatynę (OIPN).

   2.2 Dodatkowy cel badawczy Ocena bezpieczeństwa acetylo-L-karnityny w zapobieganiu przewlekłej neuropatii obwodowej wywołanej przez oksaliplatynę (OIPN).

3. Punkt końcowy badania 3.1 Pierwszorzędowy punkt końcowy Ocena prewencyjnego działania acetylo-L-karnityny na OIPN u pacjentów z rakiem przewodu pokarmowego po chemioterapii opartej na oksaliplatynie oraz porównanie częstości występowania OIPN w dwóch grupach (grupie acetylo-L-karnityny i ślepa grupa kontrolna) po 6 miesiącach chemioterapii opartej na oksaliplatynie. Ponieważ nie ma jednolitych kryteriów diagnostycznych dla wszystkich neuropatii obwodowych wywołanych chemioterapią, w tym OIPN, do oceny ciężkości na świecie stosuje się różne kwestionariusze. Aby zapewnić dokładność i spójność rozpoznania OIPN w tym badaniu, zastosowano następujące kryteria diagnostyczne w połączeniu z podobnymi standardami badawczymi: 1) Spodziewane drętwienie, ból i inne objawy wystąpiły po leczeniu oksaliplatyną. 2) Wynik 3 lub wyższy w części A (wywiad medyczny) i 2 lub wyższy w części B (badanie przedmiotowe) w Skali Oceny Neuropatii Michigan. 3) Wykluczenie innych przyczyn neuropatii obwodowej (W tym badaniu pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem wykluczenia innych przyczyn neuropatii obwodowej przed włączeniem).

3.2 Zakończenie studiów II stopnia Pkt

1) Porównanie nasilenia 20-itemowej skali OIPN (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy [EORTC QLQ-CIPN20]), pomiar prędkości przewodzenia nerwów, w tym złożone potencjały czynnościowe mięśni [CMAP] i złożone potencjały czynnościowe mięśni [SNAP]) między grupą acetylo-L-karnityny a grupą kontrolną z ślepą próbą po 6 miesiącach chemioterapii opartej na oksaliplatynie.2) czas wystąpienia OIPN porównano między dwiema grupami. 3) Porównanie wpływu acetylo-L-karnityny na rokowanie nowotworu (przeżycie wolne od progresji i przeżycie całkowite) między dwiema grupami.

4. Projekt eksperymentu To badanie jest randomizowanym, kontrolowanym i otwartym badaniem klinicznym fazy 2.

1. Odpowiednie przedmioty zostaną wybrane zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia. Osoby, które spełniły kryteria włączenia i wyłączenia, zostaną losowo podzielone na grupę testową acetylo-L-karnityny i grupę kontrolną z próbą ślepą w stosunku 1:1 metodą rysowania kopert, aż do włączenia 100 osób. Na początku pierwszej chemioterapii schematu oksaliplatyny acetylo-L-karnityna 500 mg będzie podawana doustnie trzy razy dziennie przez 24 tygodnie. Jeśli pacjent przerwie chemioterapię zawierającą oksaliplatynę z różnych powodów (np. uczulenie na oksaliplatynę), będzie kontynuował przyjmowanie acetylo-L-karnityny do 24 tygodni (chyba że nietolerancja acetylo-L-karnityny lub inne stany zakłócają leczenie).
2. Osobnicy będą leczeni schematami zawierającymi oksaliplatynę (mFOLFOX6, CapeOX, FOLFOXIRI i tak dalej) zgodnie z praktyką kliniczną.
3. Skala czuciowa QLQ-CIPN20 i badanie przewodnictwa nerwowego (NCV) zostaną wykorzystane do oceny stanu nerwów obwodowych na początku badania, 12, 24 i 48 tygodni po włączeniu.
4. Uczestnicy mogli wycofać się z badania, jeśli badacz uzna ich za niezdolnych do kontynuowania badania, na przykład ze względu na niedopuszczalną toksyczność, utratę obserwacji, wycofanie zgody i odmowę udzielenia dalszych informacji.