Vorbeugende Wirkung von Acetyl-L-Carnitin auf Oxaliplatin-induzierte periphere Neuropathie

1. Hintergrund 1.1 Epidemiologischer Überblick über Oxaliplatin-induzierte periphere Neuropathie Gastrointestinalkrebs ist der häufigste bösartige Tumor der Welt und umfasst hauptsächlich Magenkrebs (GC), Darmkrebs (CRC) und so weiter. In den letzten zehn Jahren hat sich mit der Entwicklung der Diagnose- und Behandlungstechnologie die Überlebenszeit von Patienten mit bösartigen Magen-Darm-Tumoren erheblich verlängert, unter denen platinbasierte Chemotherapeutika eine wichtige Rolle spielen. Oxaliplatin (OXA) ist die dritte Generation von platinbasierten Chemotherapeutika, die sich durch hohe Effizienz, geringe Toxizität und ein breites Wirkungsspektrum auszeichnet und zum wichtigsten Medikament bei der Behandlung einer Vielzahl von bösartigen Magen-Darm-Tumoren geworden ist. Mit der weit verbreiteten Anwendung von Oxaliplatin sind jedoch die damit verbundenen Nebenwirkungen allmählich in den Vordergrund gerückt. Oxaliplatin-induzierte periphere Neuropathie (OIPN) ist eine dosislimitierende Nebenwirkung, die üblicherweise je nach Schwere des Auftretens in akute und chronische OIPN unterteilt werden kann. Akute OIPN manifestiert sich hauptsächlich als Parästhesien, wie z. B. Kribbeln und Taubheitsgefühl, das durch Kältestimulation hervorgerufen oder verschlimmert wird, die normalerweise mehrere Stunden nach der Verabreichung auftritt und innerhalb weniger Tage verschwindet. Eine chronische OIPN ist mit einer Dosisakkumulation verbunden und entwickelt sich bei ungefähr 70 % der Patienten, die OXA erhalten. Nach der kumulativen OXA-Dosis von 540–850 mg/m2, entsprechend 9–10 Zyklen mit 85 mg/m2 oder 6 Zyklen mit 130 mg/m2, hatten die meisten Patienten periphere Neuropathiesymptome, die zwischen den Behandlungsintervallen nicht nachließen. Neben dem Kribbeln und Taubheitsgefühl ähnlich der akuten OIPN können auch Symptome wie Hypästhesie der Propriozeption und/oder Feingefühl und Ataxie auftreten, die die Lebensqualität stark beeinträchtigen.

   1.2 Behandlungsstand der Oxaliplatin-induzierten peripheren Neuropathie im In- und Ausland Derzeit ist der spezifische Mechanismus der OIPN noch unklar. Im Laufe der Jahre haben Forscher eine Vielzahl möglicher Mechanismen rund um das Dorsalwurzelganglion (DRG) vorgeschlagen, darunter: abnormales Öffnen und Schließen von Ionenkanälen, Aktivierung und Inaktivierung von Transportern, nukleäre Dysfunktion, abnormale mitochondriale DNA-Funktion und axonale Degeneration. Basierend auf den oben genannten Mechanismen wurde eine Vielzahl von Arzneimittelstudien zur Vorbeugung und Behandlung von OIPN durchgeführt. Zur moderaten Prävention von OIPN wird derzeit nur Duloxetin von der American Society of Clinical Oncology (ASCO) empfohlen, da es in der klinischen Anwendung aufgrund von Medikamentennebenwirkungen und Wirksamkeit oft nicht die ideale präventive Wirkung erzielt. Daher ist das Absetzen des Medikaments die wichtigste Option um das Fortschreiten von OIPN zu begrenzen, wenn eine schwere Neuropathie auftritt. Gemäß den aktualisierten Richtlinien von ASCO zur Prävention und Behandlung von Chemotherapie-induzierter peripherer Neuropathie, Calcium-Magnesium-Mischung, Calmangafodipir, L-Carnosin, Alpha-Liponsäure, Gangliosid (GM-1), Metformin, Venlafaxin, Pregabalin, Vitamin E/B , Minocyclin und andere Medikamente wurden versucht, um eine durch Oxaliplatin verursachte CIPN zu verhindern, aber sie befinden sich alle in verschiedenen Stadien in klinischen Studien, und keines von ihnen hat sich als wirksam erwiesen. Neben der medikamentösen Therapie gibt es viele Studien mit einer Vielzahl von physikalischen Therapien, wie Akupunktur, Kryotherapie, Kompressionstherapie, Bewegungstherapie usw. Die Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) hat ihre einzigartigen Behandlungsmethoden, wie die klassische Verschreibung, selbst übernommen -gemacht Rezept, traditionelle chinesische Medizin Injektion, Akupunktur, Begasung und Akupunkturpunktanwendung, aber die präventive Wirksamkeit bleibt unklar.

   1.3 Theoretische Grundlage für die Prävention von Oxaliplatin-induzierter peripherer Neuropathie durch Acetyl-L-Carnitin Acetyl-L-Carnitin ist das Acetylierungsprodukt von L-Carnitin, das die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und danach in die Acetylgruppe und L-Carnitin zerfallen kann Eintritt in das zentrale Nervensystem. L-Carnitin spielt eine Rolle beim Transport langkettiger Fettsäuren zwischen den inneren und äußeren Membranen der Mitochondrien, ist an der β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt und liefert Energie für die Zellen. Acetylgruppen sind direkt an der Synthese von Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) und anderen wichtigen Stoffwechselmediatoren und indirekt am Tricarbonsäurezyklus beteiligt. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass Acetylgruppen auch auf mGlu2-Rezeptoren wirken können, die sich in der präsynaptischen Membran des Hinterhorns des Rückenmarks befinden, um Schmerzen zu lindern, indem sie die Freisetzung des erregenden Aminosäuretransmitters Glutamat reduzieren. L-Carnitin und Acetylgruppen sind beides physiologische Bestandteile des menschlichen Körpers, daher hat Acetyl-L-Carnitin keine offensichtlichen toxischen oder Nebenwirkungen. Klinische Studien mit Acetyl-L-Carnitin in China berichteten gelegentlich von leichter Erregung, aber das Symptom konnte durch Reduzierung der Dosis beseitigt werden. Die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen betrug 6,84 % (8/117), hauptsächlich manifestiert als gastrointestinale Symptome (Aufstoßen, Übelkeit, aufgeblähter Bauch, Schwindel, abnorme Leberfunktion, Gewichtsverlust usw.), die meisten von ihnen waren leicht (7 Fälle). , und 1 Fall war moderat. Es gab keine Folgeerscheinungen nach Remission.

   Derzeit ist die zugelassene Indikation von Acetyl-L-Carnitin in China die diabetische periphere Neuropathie. Acetyl-L-Carnitin wurde in kleinen klinischen Studien auch zur Behandlung von Chemotherapie-induzierter peripherer Neuropathie (CIPN) verwendet, und die Ergebnisse deuten darauf hin, dass es eine gute präventive Wirkung hat. Die Themen dieser Studie waren jedoch vielfältig, das Design war kein einzelnes Chemotherapeutikum, und die Einschlusskriterien waren Patienten, die eine periphere Neuropathie entwickelt hatten. Daher beabsichtigt unsere Studie, das Studienobjekt für OIPN, verursacht durch Oxaliplatin, zu vereinfachen und es in der Präventionsphase zu verwenden, um OIPN zu vermeiden.

   Zusammenfassend hat Acetyl-L-Carnitin eine ausgereifte klinische Anwendung, hohe Sicherheit und einen niedrigen Preis. Einige Studien deuten darauf hin, dass es eine therapeutische Wirkung auf Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie hat und als potenzielles Medikament zur Prävention von OIPN, das durch Oxaliplatin induziert wird, weiterer klinischer Forschung würdig ist.

2. Forschungszweck 2.1 Hauptforschungszweck Bewertung der Wirksamkeit von Acetyl-L-Carnitin bei der Prävention von Oxaliplatin-induzierter chronischer peripherer Neuropathie (OIPN).

   2.2 Sekundärer Forschungszweck Bewertung der Sicherheit von Acetyl-L-Carnitin bei der Prävention von Oxaliplatin-induzierter chronischer peripherer Neuropathie (OIPN).

3. Studienendpunkt 3.1 Primärer Endpunkt Um die präventive Wirkung von Acetyl-L-Carnitin auf OIPN bei Patienten mit Magen-Darm-Krebs nach Erhalt einer auf Oxaliplatin basierenden Chemotherapie zu bewerten und die Inzidenz von OIPN in den beiden Gruppen (Acetyl-L-Carnitin-Gruppe u Blindkontrollgruppe) nach 6 Monaten Oxaliplatin-basierter Chemotherapie. Da es keine einheitlichen diagnostischen Kriterien für alle chemotherapieinduzierten peripheren Neuropathien einschließlich OIPN gibt, werden weltweit unterschiedliche Fragebögen zur Einstufung des Schweregrades verwendet. Um die Genauigkeit und Konsistenz der OIPN-Diagnose in dieser Studie zu gewährleisten, wurden die folgenden diagnostischen Kriterien in Kombination mit ähnlichen Forschungsstandards verwendet: 1) Die erwartete Taubheit, Schmerzen und andere Symptome traten nach Erhalt der Oxaliplatin-Behandlung auf. 2) Eine Punktzahl von 3 oder höher in Abschnitt A (Krankengeschichte) und 2 oder höher in Abschnitt B (körperliche Untersuchung) auf der Michigan Neuropathy Assessment Scale. 3) Ausschluss anderer Ursachen peripherer Neuropathie (In dieser Studie werden die Probanden vor der Aufnahme auf den Ausschluss anderer Ursachen peripherer Neuropathie untersucht).

3.2 Sekundäres Studienende Punkt

1)Um den Schweregrad von OIPN (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy 20-Item Scale [EORTC QLQ-CIPN20]), Messung der Nervenleitgeschwindigkeit einschließlich zusammengesetzter Muskelaktionspotentiale [CMAP] zu vergleichen und zusammengesetzte Muskelaktionspotentiale [SNAP]) zwischen der Acetyl-L-Carnitin-Gruppe und der leeren Kontrollgruppe nach 6 Monaten Oxaliplatin-basierter Chemotherapie.2) Die Zeitpunkt des Auftretens von OIPN wurde zwischen den beiden Gruppen verglichen. 3) Vergleich der Wirkungen von Acetyl-L-Carnitin auf die Tumorprognose (progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben) zwischen den beiden Gruppen.

4. Experimentelles Design Diese Studie ist eine randomisierte, kontrollierte und unverblindete klinische Studie der Phase 2.

1. Entsprechend den Ein- und Ausschlusskriterien werden geeignete Fächer ausgewählt. Probanden, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllten, werden nach dem Zufallsprinzip in die Acetyl-L-Carnitin-Testgruppe und die Blindkontrollgruppe in einem Verhältnis von 1:1 durch die Umschlagzeichnungsmethode eingeteilt, bis 100 Probanden eingeschlossen wurden. Zu Beginn der ersten Oxaliplatin-Chemotherapie wird Acetyl-L-Carnitin 500 mg dreimal täglich für 24 Wochen oral verabreicht. Wenn Patienten die Oxaliplatin-haltige Chemotherapie aus verschiedenen Gründen (z. B. Allergie gegen Oxaliplatin) abbrechen, werden sie die Einnahme von Acetyl-L-Carnitin bis zu 24 Wochen fortsetzen (es sei denn, eine Acetyl-L-Carnitin-Intoleranz oder andere Erkrankungen beeinträchtigen die Medikation).
2. Die Probanden werden gemäß der klinischen Praxis mit Oxaliplatin-haltigen Therapien (mFOLFOX6, CapeOX, FOLFOXIRI usw.) behandelt.
3. QLQ-CIPN20 sensorische Skala und Nervenleitungsstudie (NCV) werden verwendet, um den peripheren Nervenstatus zu Studienbeginn, 12, 24 und 48 Wochen nach der Aufnahme zu bewerten.
4. Die Teilnehmer konnten von der Studie zurücktreten, wenn sie vom Prüfarzt als ungeeignet erachtet wurden, die Studie fortzusetzen, wie z. B. bei nicht tolerierbarer Toxizität, Verlust der Nachbeobachtung, Widerruf der Einwilligung und Weigerung, weitere Informationen bereitzustellen.