Effetto preventivo dell'acetil-L-carnitina sulla neuropatia periferica indotta da oxaliplatino

1. Contesto 1.1 Panoramica epidemiologica della neuropatia periferica indotta da oxaliplatino Il cancro gastrointestinale è il tumore maligno più comune al mondo, comprende principalmente il cancro gastrico (GC), il cancro del colon-retto (CRC) e così via. Nell'ultimo decennio, con lo sviluppo della tecnologia di diagnosi e cura, il tempo di sopravvivenza dei pazienti con tumori maligni gastrointestinali è notevolmente aumentato, tra i quali i farmaci chemioterapici a base di platino svolgono un ruolo importante. L'oxaliplatino (OXA) è la terza generazione di farmaci chemioterapici a base di platino, caratterizzati da elevata efficienza, bassa tossicità e ampio spettro, ed è diventato il farmaco principale nel trattamento di una varietà di tumori maligni gastrointestinali. Tuttavia, con l'ampia applicazione dell'oxaliplatino, le relative reazioni avverse sono diventate gradualmente importanti. La neuropatia periferica indotta da oxaliplatino (OIPN) è una reazione avversa dose-limitante, che può essere generalmente suddivisa in OIPN acuta e cronica in base alla gravità dell'insorgenza. La OIPN acuta si manifesta principalmente come parestesia, come formicolio e intorpidimento indotti o aggravati dalla stimolazione del freddo, che di solito compaiono diverse ore dopo la somministrazione e scompaiono entro pochi giorni. L'OIPN cronico è associato all'accumulo della dose e si sviluppa in circa il 70% dei pazienti trattati con OXA. Dopo la dose cumulativa di OXA di 540-850 mg/m2, equivalente a 9-10 cicli di 85 mg/m2 o 6 cicli di 130 mg/m2, la maggior parte dei pazienti presentava sintomi di neuropatia periferica che non miglioravano tra gli intervalli di trattamento. Oltre al formicolio e all'intorpidimento simili all'OIPN acuta, possono verificarsi anche sintomi come ipoestesia della propriocezione e/o tocco fine e atassia che compromettono gravemente la qualità della vita quotidiana.

   1.2 Stato del trattamento della neuropatia periferica indotta da oxaliplatino in patria e all'estero Al momento, il meccanismo specifico dell'OIPN è ancora inconcludente. Nel corso degli anni, i ricercatori hanno proposto una varietà di possibili meccanismi attorno al ganglio della radice dorsale (DRG), tra cui: apertura e chiusura anomale dei canali ionici, attivazione e inattivazione dei trasportatori, disfunzione nucleare, funzione anormale del DNA mitocondriale e degenerazione assonale. Sulla base dei suddetti meccanismi sono stati condotti numerosi studi sui farmaci per la prevenzione e il trattamento dell'OIPN. Attualmente solo la duloxetina è raccomandata dall'American Society of Clinical Oncology (ASCO) per la prevenzione moderata dell'OIPN, perché spesso non riesce a ottenere l'effetto preventivo ideale nell'applicazione clinica a causa degli effetti collaterali e dell'efficacia del farmaco. Pertanto, l'interruzione del farmaco è l'opzione principale per limitare la progressione di OIPN quando si verifica una grave neuropatia. Secondo le linee guida aggiornate dell'ASCO per la prevenzione e il trattamento della neuropatia periferica indotta da chemioterapia, miscela di calcio-magnesio, calmangafodipir, L-carnosina, acido alfa-lipoico, ganglioside (GM-1), metformina, venlafaxina, pregabalin, vitamina E/B , minociclina e altri farmaci sono stati provati per prevenire la CIPN causata da oxaliplatino, ma sono tutti in studi clinici in varie fasi e nessuno di essi si è dimostrato efficace. Oltre alla terapia farmacologica, ci sono molti studi che utilizzano una varietà di terapie fisiche, come l'agopuntura, la crioterapia, la terapia compressiva, la terapia fisica, ecc. La medicina tradizionale cinese (MTC) ha adottato i suoi metodi di trattamento unici, come la prescrizione classica, l'auto prescrizione medica, iniezione della medicina tradizionale cinese, agopuntura, fumigazione e applicazione dei punti terapeutici, ma l'efficacia preventiva rimane poco chiara.

   1.3 Basi teoriche per la prevenzione della neuropatia periferica indotta da oxaliplatino da parte dell'acetil-L-carnitina L'acetil-L-carnitina è il prodotto dell'acetilazione della L-carnitina, che può penetrare la barriera emato-encefalica e decomporsi in gruppo acetile e L-carnitina dopo entrare nel sistema nervoso centrale. La L-carnitina svolge un ruolo nel trasporto degli acidi grassi a catena lunga tra le membrane interne ed esterne dei mitocondri, partecipando alla β-ossidazione degli acidi grassi e fornendo energia alle cellule. I gruppi acetilici sono direttamente coinvolti nella sintesi dell'acetil coenzima A (acetil-CoA) e di altri importanti mediatori metabolici e indirettamente nel ciclo dell'acido tricarbossilico. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che i gruppi acetilici possono anche agire sui recettori mGlu2 situati nella membrana presinaptica del corno posteriore del midollo spinale per alleviare il dolore riducendo il rilascio del glutammato, il trasmettitore dell'amminoacido eccitatorio. L-carnitina e gruppi acetilici sono entrambi componenti fisiologici del corpo umano, quindi l'acetil-L-carnitina non ha evidenti effetti tossici e collaterali. Gli studi clinici sull'acetil-L-carnitina in Cina hanno occasionalmente riportato una lieve eccitazione, ma il sintomo potrebbe essere eliminato riducendo la dose. L'incidenza totale delle reazioni avverse è stata del 6,84% (8/117), manifestata principalmente come sintomi gastrointestinali (eruttazione, nausea, distensione addominale, vertigini, funzionalità epatica anormale, perdita di peso, ecc.), la maggior parte dei quali lieve (7 casi). e 1 caso era moderato. Non ci sono state sequele dopo la remissione.

   Attualmente, l'indicazione approvata dell'acetil-L-carnitina in Cina è la neuropatia periferica diabetica. L'acetil-L-carnitina è stata utilizzata anche nel trattamento della neuropatia periferica indotta da chemioterapia (CIPN) in piccoli studi clinici ei risultati suggeriscono che ha un buon effetto preventivo. Tuttavia, i soggetti di questo studio erano diversi, il progetto non era un singolo farmaco chemioterapico ei criteri di inclusione erano pazienti che avevano sviluppato neuropatia periferica. Pertanto, il nostro studio intende semplificare l'oggetto dello studio all'OIPN causato dall'oxaliplatino e utilizzarlo nella fase di prevenzione al fine di evitare l'OIPN.

   In sintesi, l'acetil-L-carnitina ha un'applicazione clinica matura, un'elevata sicurezza e un prezzo basso. Alcuni studi hanno suggerito che abbia un effetto terapeutico sulla neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia e meriti ulteriori ricerche cliniche come potenziale farmaco per la prevenzione dell'OIPN indotto dall'oxaliplatino.

2. Scopo della ricerca 2.1 Scopo principale della ricerca Valutare l'efficacia dell'acetil-L-carnitina nella prevenzione della neuropatia periferica cronica indotta da oxaliplatino (OIPN).

   2.2 Scopo della ricerca secondaria Valutare la sicurezza dell'acetil-L-carnitina nella prevenzione della neuropatia periferica cronica indotta da oxaliplatino (OIPN).

3. Obiettivo dello studio 3.1 Obiettivo primario Valutare l'effetto preventivo dell'acetil-L-carnitina sull'OIPN in pazienti con cancro gastrointestinale dopo aver ricevuto chemioterapia a base di oxaliplatino e confrontare l'incidenza dell'OIPN nei due gruppi (gruppo acetil-L-carnitina e gruppo di controllo in bianco) dopo 6 mesi di chemioterapia a base di oxaliplatino. Poiché non esistono criteri diagnostici uniformi per tutte le neuropatie periferiche indotte dalla chemioterapia, inclusa l'OIPN, vengono utilizzati diversi questionari per classificare la gravità nel mondo. Al fine di garantire l'accuratezza e la coerenza della diagnosi di OIPN in questo studio, sono stati utilizzati i seguenti criteri diagnostici in combinazione con standard di ricerca simili: 1) L'intorpidimento, il dolore e altri sintomi previsti si sono verificati dopo aver ricevuto il trattamento con oxaliplatino. 2) Un punteggio di 3 o superiore nella sezione A (anamnesi) e 2 o superiore nella sezione B (esame fisico) sulla Michigan Neuropathy Assessment Scale. 3) Esclusione di altre cause di neuropatia periferica (In questo studio, i soggetti saranno sottoposti a screening per l'esclusione di altre cause di neuropatia periferica prima dell'arruolamento).

3.2 Punto finale dello studio secondario

1) Per confrontare la gravità dell'OIPN (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy 20-Item Scale[EORTC QLQ-CIPN20], misurazione della velocità di conduzione nervosa compresi i potenziali d'azione muscolari composti [CMAP] e potenziali d'azione muscolari composti [SNAP]) tra il gruppo acetil-L-carnitina e il gruppo di controllo in bianco dopo 6 mesi di chemioterapia a base di oxaliplatino. il tempo di occorrenza di OIPN è stato confrontato tra i due gruppi. 3) Confronto degli effetti dell'acetil-L-carnitina sulla prognosi del tumore (sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale) tra i due gruppi.

4. Disegno sperimentale Questo studio è uno studio clinico di fase 2 randomizzato, controllato e in aperto.

1. I soggetti appropriati saranno selezionati in base ai criteri di inclusione ed esclusione. I soggetti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione ed esclusione saranno divisi casualmente nel gruppo di test dell'acetil-L-carnitina e nel gruppo di controllo del bianco con un rapporto di 1: 1 mediante il metodo del disegno della busta fino a quando non sono stati inclusi 100 soggetti. All'inizio della prima chemioterapia del regime di oxaliplatino, l'acetil-L-carnitina 500 mg verrà somministrata per via orale tre volte al giorno per 24 settimane. Se i soggetti interrompono la chemioterapia contenente oxaliplatino per vari motivi (ad esempio, allergia all'oxaliplatino), continueranno a prendere acetil-L-carnitina fino a 24 settimane (a meno che l'intolleranza all'acetil-L-carnitina o altre condizioni interferiscano con il farmaco).
2. I soggetti saranno trattati con regimi contenenti oxaliplatino (mFOLFOX6, CapeOX, FOLFOXIRI e così via) secondo la pratica clinica.
3. La scala sensoriale QLQ-CIPN20 e lo studio della conduzione nervosa (NCV) saranno utilizzati per valutare lo stato dei nervi periferici al basale, 12, 24 e 48 settimane dopo l'arruolamento.
4. I partecipanti potevano ritirarsi dalla sperimentazione se ritenuti dallo sperimentatore non idonei a continuare la sperimentazione, come tossicità intollerabile, perdita al follow-up, revoca del consenso e rifiuto di fornire ulteriori informazioni.