Preventivní účinek acetyl-L-karnitinu na periferní neuropatii vyvolanou oxaliplatinou

1. Pozadí 1.1 Epidemiologický přehled periferní neuropatie vyvolané oxaliplatinou Karcinom trávicího traktu je nejčastějším maligním nádorem na světě, zejména zahrnuje karcinom žaludku (GC), kolorektální karcinom (CRC) a tak dále. V posledním desetiletí se s rozvojem diagnostických a léčebných technologií významně prodloužila doba přežití pacientů se zhoubnými nádory trávicího traktu, mezi nimiž hrají důležitou roli chemoterapeutika na bázi platiny. Oxaliplatina (OXA) je třetí generace chemoterapeutických léků na bázi platiny, která se vyznačuje vysokou účinností, nízkou toxicitou a širokým spektrem a stala se hlavním lékem v léčbě různých gastrointestinálních maligních nádorů. S rozšířenou aplikací oxaliplatiny však postupně začaly vystupovat do popředí související nežádoucí účinky. Oxaliplatinou indukovaná periferní neuropatie (OIPN) je dávka omezující nežádoucí reakce, kterou lze obvykle rozdělit na akutní a chronickou OIPN podle závažnosti nástupu. Akutní OIPN se projevuje hlavně jako parestézie, jako je brnění a necitlivost vyvolaná nebo zhoršená stimulací chladem, která se obvykle objeví několik hodin po podání a vymizí během několika dnů. Chronická OIPN je spojena s akumulací dávky a rozvíjí se u přibližně 70 % pacientů užívajících OXA. Po kumulativní dávce OXA 540-850 mg/m2, což odpovídá 9-10 cyklům 85 mg/m2 nebo 6 cyklům 130 mg/m2, měla většina pacientů symptomy periferní neuropatie, které se mezi léčebnými intervaly nezmírnily. Kromě mravenčení a necitlivosti podobné akutní OIPN se mohou vyskytnout i příznaky, jako je hypestezie propriocepce a/nebo jemný dotek a ataxie, které vážně ovlivňují kvalitu každodenního života.

   1.2 Stav léčby oxaliplatinou indukované periferní neuropatie doma a v zahraničí V současné době je specifický mechanismus OIPN stále neprůkazný. V průběhu let výzkumníci navrhli různé možné mechanismy kolem dorzálního kořenového ganglionu (DRG), včetně: abnormálního otevírání a zavírání iontových kanálů, aktivace a inaktivace přenašečů, jaderné dysfunkce, abnormální funkce mitochondriální DNA a axonální degenerace. Na základě výše uvedených mechanismů byla provedena řada studií léků pro prevenci a léčbu OIPN. Americkou společností klinické onkologie (ASCO) je v současné době doporučován pouze Duloxetin pro středně těžkou prevenci OIPN, protože při klinické aplikaci často nedosahuje ideálního preventivního účinku kvůli vedlejším účinkům a účinnosti léků. Hlavní možností je proto vysazení léku k omezení progrese OIPN při výskytu závažné neuropatie. Podle aktualizovaných pokynů společnosti ASCO pro prevenci a léčbu periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, směs vápníku a hořčíku, calmangafodipir, L-karnosin, kyselina alfa-lipoová, gangliosid (GM-1), metformin, venlafaxin, pregabalin, vitamin E/B Minocyklin a další léky byly zkoušeny k prevenci CIPN způsobené oxaliplatinou, ale všechny jsou v různých fázích klinických studií a žádný z nich nebyl prokázán jako účinný. Kromě medikamentózní terapie existuje mnoho studií využívajících různé fyzikální terapie, jako je akupunktura, kryoterapie, kompresivní terapie, cvičební terapie atd. Tradiční čínská medicína (TCM) přijala své unikátní léčebné metody, jako je klasická preskripce, samoléčba -na předpis, injekce tradiční čínské medicíny, akupunktura, fumigace a aplikace akupunkturních bodů, ale preventivní účinnost zůstává nejasná.

   1.3 Teoretický základ prevence periferní neuropatie vyvolané oxaliplatinou acetyl-L-karnitinem Acetyl-L-karnitin je acetylační produkt L-karnitinu, který může pronikat hematoencefalickou bariérou a rozkládat se na acetylovou skupinu a L-karnitin po vstupujících do centrálního nervového systému. L-karnitin hraje roli při transportu mastných kyselin s dlouhým řetězcem mezi vnitřní a vnější membránou mitochondrií, podílí se na β-oxidaci mastných kyselin a dodává energii buňkám. Acetylové skupiny se přímo podílejí na syntéze acetylkoenzymu A (acetyl-CoA) a dalších důležitých metabolických mediátorů a nepřímo na cyklu trikarboxylových kyselin. Kromě toho studie ukázaly, že acetylové skupiny mohou také působit na receptory mGlu2 umístěné v presynaptické membráně zadního rohu míšního, aby zmírnily bolest snížením uvolňování excitačního aminokyselinového přenašeče glutamátu. L-karnitin a acetylové skupiny jsou fyziologické složky lidského těla, takže acetyl-L-karnitin nemá žádné zjevné toxické a vedlejší účinky. Klinické studie acetyl-L-karnitinu v Číně příležitostně uváděly mírné vzrušení, ale symptom mohl být odstraněn snížením dávky. Celkový výskyt nežádoucích účinků byl 6,84 % (8/117), projevovaly se především gastrointestinálními příznaky (říhání, nevolnost, abdominální distenze, závratě, abnormální funkce jater, úbytek hmotnosti atd.), většina z nich byla mírná (7 případů). a 1 případ byl střední. Po remisi nebyly žádné následky.

   V současné době je schválenou indikací acetyl-L-karnitinu v Číně diabetická periferní neuropatie. Acetyl-L-karnitin byl také v malých klinických studiích používán při léčbě chemoterapií indukované periferní neuropatie (CIPN) a výsledky naznačují, že má dobrý preventivní účinek. Subjekty této studie však byly různorodé, návrh nebyl jediným chemoterapeutickým lékem a kritérii zařazení byli pacienti, u kterých se vyvinula periferní neuropatie. Naše studie má proto v úmyslu zjednodušit studijní objekt na OIPN způsobený oxaliplatinou a použít jej ve fázi prevence, abychom se vyhnuli OIPN.

   Stručně řečeno, acetyl-L-karnitin má vyzrálé klinické použití, vysokou bezpečnost a nízkou cenu. Některé studie naznačují, že má terapeutický účinek na periferní neuropatii vyvolanou chemoterapií a je hodný dalšího klinického výzkumu jako potenciální lék pro prevenci OIPN vyvolaného oxaliplatinou.

2. Cíl výzkumu 2.1 Hlavní cíl výzkumu Vyhodnotit účinnost acetyl-L-karnitinu v prevenci chronické periferní neuropatie vyvolané oxaliplatinou (OIPN).

   2.2 Účel sekundárního výzkumu Vyhodnotit bezpečnost acetyl-L-karnitinu v prevenci chronické periferní neuropatie vyvolané oxaliplatinou (OIPN).

3. Cílový bod studie 3.1 Primární cílový bod Vyhodnotit preventivní účinek acetyl-L-karnitinu na OIPN u pacientů s gastrointestinálním karcinomem po podání chemoterapie na bázi oxaliplatiny a porovnat výskyt OIPN ve dvou skupinách (skupina acetyl-L-karnitinu a slepá kontrolní skupina) po 6 měsících chemoterapie na bázi oxaliplatiny. Protože neexistují jednotná diagnostická kritéria pro všechny chemoterapií indukované periferní neuropatie včetně OIPN, používají se ve světě různé dotazníky pro hodnocení závažnosti. Aby byla zajištěna přesnost a konzistentnost diagnózy OIPN v této studii, byla v kombinaci s podobnými výzkumnými standardy použita následující diagnostická kritéria: 1) Očekávaná necitlivost, bolest a další symptomy se objevily po léčbě oxaliplatinou. 2)Skóre 3 nebo vyšší v sekci A (anamnéza) a 2 nebo vyšší v sekci B (fyzické vyšetření) na Michiganské škále hodnocení neuropatie. 3) Vyloučení jiných příčin periferní neuropatie (V této studii budou subjekty před zařazením testovány na vyloučení jiných příčin periferní neuropatie).

3.2 Cílový bod sekundárního studia

1) Porovnat závažnost OIPN (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy 20-Item Scale [EORTC QLQ-CIPN20], měření rychlosti nervového vedení včetně složených svalových akčních potenciálů [CMAP] a složené svalové akční potenciály [SNAP] ) mezi skupinou s acetyl-L-karnitinem a slepou kontrolní skupinou po 6 měsících chemoterapie na bázi oxaliplatiny.2) mezi oběma skupinami byla porovnána doba výskytu OIPN.3) Porovnání účinků acetyl-L-karnitinu na prognózu nádoru (přežití bez progrese a celkové přežití) mezi oběma skupinami.

4. Experimentální provedení Tato studie je randomizovaná, kontrolovaná a otevřená klinická studie fáze 2.

1. Vhodné předměty budou vybrány podle kritérií pro zařazení a vyloučení. Subjekty, které splnily kritéria pro zařazení a vyloučení, budou náhodně rozděleny do testovací skupiny acetyl-L-karnitin a slepé kontrolní skupiny v poměru 1:1 metodou kreslení obálek, dokud nebylo zahrnuto 100 subjektů. Na začátku prvního režimu chemoterapie oxaliplatinou bude acetyl-L-karnitin 500 mg podáván perorálně třikrát denně po dobu 24 týdnů. Pokud subjekty přeruší chemoterapii obsahující oxaliplatinu z různých důvodů (např. alergie na oxaliplatinu), budou pokračovat v užívání acetyl-L-karnitinu až do 24 týdnů (pokud nesnášenlivost acetyl-L-karnitinu nebo jiné stavy neinterferují s medikací).
2. Subjekty budou léčeny režimy obsahujícími oxaliplatinu (mFOLFOX6, CapeOX, FOLFOXIRI atd.) podle klinické praxe.
3. QLQ-CIPN20 senzorická škála a studie nervového vedení (NCV) bude použita k vyhodnocení stavu periferních nervů na začátku, 12, 24 a 48 týdnů po zařazení.
4. Účastníci mohli ze studie odstoupit, pokud byli zkoušejícím považováni za nezpůsobilé pokračovat ve studii, jako je neúnosná toxicita, ztráta sledování, odvolání souhlasu a odmítnutí poskytnout další informace.