Forebyggende effekt af acetyl-L-carnitin på Oxaliplatin-induceret perifer neuropati

1. Baggrund 1.1 Epidemiologisk oversigt over oxaliplatin-induceret perifer neuropati Gastrointestinal cancer er den mest almindelige maligne tumor i verden, hovedsageligt inklusive gastrisk cancer (GC), kolorektal cancer (CRC) og så videre. I det seneste årti, med udviklingen af ​​diagnose- og behandlingsteknologi, er overlevelsestiden for patienter med gastrointestinale maligne tumorer steget betydeligt, blandt hvilke platinbaserede kemoterapimidler spiller en vigtig rolle. Oxaliplatin (OXA) er den tredje generation af platinbaserede kemoterapilægemidler, som er karakteriseret ved høj effektivitet, lav toksicitet og bredt spektrum, og er blevet det vigtigste lægemiddel i behandlingen af ​​en række af maligne maligne tumorer. Men med den udbredte anvendelse af oxaliplatin er dets relaterede bivirkninger gradvist blevet fremtrædende. Oxaliplatin-induceret perifer neuropati (OIPN) er en dosisbegrænsende bivirkning, som sædvanligvis kan opdeles i akut og kronisk OIPN i henhold til sværhedsgraden af ​​debut. Akut OIPN manifesterer sig hovedsageligt som paræstesi, såsom prikken og følelsesløshed induceret eller forværret af kuldestimulering, som normalt optræder flere timer efter administration og forsvinder inden for få dage. Kronisk OIPN er forbundet med dosisakkumulering og udvikler sig hos ca. 70 % af patienterne, der får OXA. Efter den kumulative OXA-dosis på 540-850 mg/m2, svarende til 9-10 cyklusser på 85 mg/m2 eller 6 cyklusser på 130 mg/m2, havde de fleste patienter perifer neuropati-symptomer, som ikke lindrede mellem behandlingsintervallerne. Ud over prikken og følelsesløshed svarende til akut OIPN, kan der også opstå symptomer som hypoæstesi af proprioception og/eller finberøring og ataksi, der alvorligt påvirker dagliglivets livskvalitet.

   1.2 Behandlingsstatus for oxaliplatin-induceret perifer neuropati i ind- og udland På nuværende tidspunkt er den specifikke mekanisme for OIPN stadig uafklaret. I årenes løb har forskere foreslået en række mulige mekanismer omkring Dorsal rodganglion (DRG), herunder: unormal åbning og lukning af ionkanaler, aktivering og inaktivering af transportører, nuklear dysfunktion, unormal mitokondriel DNA-funktion og aksonal degeneration. En række lægemiddelundersøgelser til forebyggelse og behandling af OIPN er blevet udført baseret på ovenstående mekanismer. Kun Duloxetine anbefales af American Society of Clinical Oncology (ASCO) til moderat forebyggelse af OIPN på nuværende tidspunkt, fordi det ofte ikke opnår ideel forebyggende effekt i klinisk anvendelse på grund af lægemiddelbivirkninger og effekt. Derfor er lægemiddeltilbagetrækning den vigtigste mulighed. at begrænse progressionen af ​​OIPN, når der opstår alvorlig neuropati. I henhold til ASCOs opdaterede retningslinjer for forebyggelse og behandling af kemoterapi-induceret perifer neuropati, calcium-magnesium-blanding, calmangafodipir, L-carnosin, alfa-liponsyre, gangliosid (GM-1), metformin, venlafaxin, pregabalin, vitamin E/B , minocyclin og andre lægemidler er blevet forsøgt at forhindre CIPN forårsaget af oxaliplatin, men de er alle i kliniske forsøg på forskellige stadier, og ingen af ​​dem har vist sig at være effektive. Ud over lægemiddelterapi er der mange undersøgelser, der anvender en række forskellige fysiske terapier, såsom akupunktur, kryoterapi, kompressionsterapi, træningsterapi osv. Traditionel kinesisk medicin (TCM) har taget sine unikke behandlingsmetoder til sig, såsom klassisk receptpligtig, selvmedicinsk medicin. -fremstillet recept, traditionel kinesisk medicin injektion, akupunktur, gasning og akupunkturpåføring, men den forebyggende effekt er stadig uklar.

   1.3 Teoretisk grundlag for forebyggelse af oxaliplatin-induceret perifer neuropati med acetyl-L-carnitin Acetyl-L-carnitin er acetyleringsproduktet af L-carnitin, som kan trænge ind i blod-hjerne-barrieren og nedbrydes til acetylgruppe og L-carnitin efter ind i centralnervesystemet. L-carnitin spiller en rolle ved transport af langkædede fedtsyrer mellem mitokondriers indre og ydre membraner, deltager i fedtsyre-β-oxidation og giver energi til celler. Acetylgrupper er direkte involveret i syntesen af ​​acetylcoenzym A(acetyl-CoA) og andre vigtige metaboliske mediatorer og indirekte i tricarboxylsyrecyklussen. Derudover har undersøgelser vist, at acetylgrupper også kan virke på mGlu2-receptorer placeret i den præsynaptiske membran af rygmarvens bagerste horn for at lindre smerter ved at reducere frigivelsen af ​​den excitatoriske aminosyretransmitter glutamat. L-carnitin og acetylgrupper er begge fysiologiske komponenter i den menneskelige krop, så acetyl-L-carnitin har ingen åbenlyse toksiske og bivirkninger. Kliniske forsøg med acetyl-L-carnitin i Kina rapporterede lejlighedsvis mild ophidselse, men symptomet kunne elimineres ved at reducere dosis. Den samlede forekomst af bivirkninger var 6,84% (8/117), hovedsageligt manifesteret som gastrointestinale symptomer (bøvsen, kvalme, udspilet mave, svimmelhed, unormal leverfunktion, vægttab osv.), de fleste af dem var milde (7 tilfælde) , og 1 tilfælde var moderat. Der var ingen følgesygdomme efter remission.

   På nuværende tidspunkt er den godkendte indikation af acetyl-L-carnitin i Kina diabetisk perifer neuropati. Acetyl-L-carnitin er også blevet brugt til behandling af kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN) i små kliniske undersøgelser, og resultaterne tyder på, at det har en god forebyggende effekt. Emnerne i denne undersøgelse var imidlertid forskellige, designet var ikke et enkelt kemoterapilægemiddel, og inklusionskriterierne var patienter, der havde udviklet perifer neuropati. Derfor har vores undersøgelse til hensigt at forenkle undersøgelsesobjektet til OIPN forårsaget af oxaliplatin og bruge det i forebyggelsesstadiet for at undgå OIPN.

   Sammenfattende har acetyl-L-carnitin en moden klinisk anvendelse, høj sikkerhed og lav pris. Nogle undersøgelser har antydet, at det har en terapeutisk effekt på kemoterapi-induceret perifer neuropati og er værdig til yderligere klinisk forskning som et potentielt lægemiddel til forebyggelse af OIPN induceret af oxaliplatin.

2. Forskningsformål 2.1 Hovedforskningsformål At evaluere effektiviteten af ​​acetyl-L-carnitin til forebyggelse af oxaliplatin-induceret kronisk perifer neuropati (OIPN).

   2.2 Sekundær forskning Formål At evaluere sikkerheden af ​​acetyl-L-carnitin i forebyggelsen af ​​oxaliplatin-induceret kronisk perifer neuropati (OIPN).

3. Studiets slutpunkt 3.1 Primært slutpunkt At evaluere den forebyggende effekt af acetyl-L-carnitin på OIPN hos patienter med mave-tarmkræft efter at have modtaget oxaliplatin-baseret kemoterapi, og sammenligne forekomsten af ​​OIPN i de to grupper (acetyl-L-carnitin gruppe og blank kontrolgruppe) efter 6 måneders oxaliplatin-baseret kemoterapi. Fordi der ikke er ensartede diagnostiske kriterier for al kemoterapi-induceret perifer neuropati inklusive OIPN, bruges forskellige spørgeskemaer til at vurdere sværhedsgraden i verden. For at sikre nøjagtigheden og konsistensen af ​​diagnosen OIPN i denne undersøgelse, blev følgende diagnostiske kriterier brugt i kombination med lignende forskningsstandarder: 1) Den forventede følelsesløshed, smerte og andre symptomer opstod efter at have modtaget oxaliplatinbehandling. 2) En score på 3 eller højere på sektion A (sygehistorie) og 2 eller højere på sektion B (fysisk undersøgelse) på Michigan Neuropathy Assessment Scale. 3) Eksklusion af andre årsager til perifer neuropati (I denne undersøgelse vil forsøgspersoner blive screenet for udelukkelse af andre årsager til perifer neuropati før tilmelding).

3.2 Sekundært studie slutpunkt

1) For at sammenligne sværhedsgraden af ​​OIPN (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Kemoterapi-induceret perifer neuropati 20-Item Scale[EORTC QLQ-CIPN20], måling af nerveledningshastighed inklusive sammensatte muskelaktionspotentialer [CMAP] og sammensatte muskelaktionspotentialer[SNAP] ) mellem acetyl-L-carnitin-gruppen og den tomme kontrolgruppe efter 6 måneders oxaliplatin-baseret kemoterapi.2) forekomsttid for OIPN blev sammenlignet mellem de to grupper.3)Sammenligning af virkningerne af acetyl-L-carnitin på tumorprognose (progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse) mellem de to grupper.

4. Eksperimentelt design Dette studie er et randomiseret, kontrolleret og åbent fase 2 klinisk studie.

1. Passende emner vil blive udvalgt i henhold til inklusions- og eksklusionskriterierne. Forsøgspersoner, der opfyldte inklusions- og eksklusionskriterierne, vil blive tilfældigt opdelt i acetyl-L-carnitin-testgruppen og den blinde kontrolgruppe i et forhold på 1:1 ved kuvertegningsmetode, indtil 100 forsøgspersoner blev inkluderet. I begyndelsen af ​​den første kemoterapi med oxaliplatin vil acetyl-L-carnitin 500 mg blive givet oralt tre gange dagligt i 24 uger. Hvis forsøgspersoner ophører med oxaliplatin-holdig kemoterapi af forskellige årsager (f.eks. allergi over for oxaliplatin), vil de fortsætte med at tage acetyl-L-carnitin indtil 24 uger (medmindre acetyl-L-carnitin intolerance eller andre tilstande forstyrrer medicinen).
2. Forsøgspersoner vil blive behandlet med oxaliplatin-holdige regimer (mFOLFOX6, CapeOX, FOLFOXIRI, og så videre) i henhold til klinisk praksis.
3. QLQ-CIPN20 sensorisk skala og nerveledningsundersøgelse (NCV) vil blive brugt til at evaluere den perifere nervestatus ved baseline, 12, 24 og 48 uger efter indskrivning.
4. Deltagerne kunne trække sig ud af forsøget, hvis investigatoren vurderede, at de var uegnede til at fortsætte forsøget, såsom utålelig toksicitet, manglende opfølgning, tilbagetrækning af samtykke og afvisning af yderligere information.