Efecto preventivo de la acetil-L-carnitina en la neuropatía periférica inducida por oxaliplatino

1. Antecedentes 1.1 Resumen epidemiológico de la neuropatía periférica inducida por oxaliplatino El cáncer gastrointestinal es el tumor maligno más común en el mundo, e incluye principalmente el cáncer gástrico (GC), el cáncer colorrectal (CCR), etc. En la última década, con el desarrollo de la tecnología de diagnóstico y tratamiento, el tiempo de supervivencia de los pacientes con tumores malignos gastrointestinales ha aumentado significativamente, entre los cuales los medicamentos de quimioterapia basados ​​en platino juegan un papel importante. El oxaliplatino (OXA) es la tercera generación de fármacos de quimioterapia basados ​​en platino, que se caracteriza por su alta eficacia, baja toxicidad y amplio espectro, y se ha convertido en el principal fármaco en el tratamiento de una variedad de tumores malignos gastrointestinales. Sin embargo, con la aplicación generalizada de oxaliplatino, sus reacciones adversas relacionadas se han vuelto gradualmente prominentes. La neuropatía periférica inducida por oxaliplatino (OIPN) es una reacción adversa limitante de la dosis, que generalmente se puede dividir en OIPN aguda y crónica según la gravedad del inicio. La NIO aguda se manifiesta principalmente como parestesia, como hormigueo y entumecimiento inducido o agravado por la estimulación con frío, que suele aparecer varias horas después de la administración y desaparece a los pocos días. La OIPN crónica está asociada con la acumulación de dosis y se desarrolla en aproximadamente el 70% de los pacientes que reciben OXA. Después de la dosis acumulada de OXA de 540-850 mg/m2, equivalente a 9-10 ciclos de 85 mg/m2 o 6 ciclos de 130 mg/m2, la mayoría de los pacientes presentaron síntomas de neuropatía periférica que no mejoraron entre los intervalos de tratamiento. Además del hormigueo y adormecimiento similar a la NIO aguda, también pueden presentarse síntomas como hipoestesia de propiocepción y/o tacto fino y ataxia que afectan gravemente la calidad de vida diaria.

   1.2 Estado del tratamiento de la neuropatía periférica inducida por oxaliplatino en el país y en el extranjero En la actualidad, el mecanismo específico de OIPN aún no es concluyente. A lo largo de los años, los investigadores han propuesto una variedad de posibles mecanismos en torno al ganglio de la raíz dorsal (GRD), que incluyen: apertura y cierre anormales de canales iónicos, activación e inactivación de transportadores, disfunción nuclear, función anormal del ADN mitocondrial y degeneración axonal. Se han llevado a cabo una variedad de estudios de fármacos para la prevención y el tratamiento de OIPN basados ​​en los mecanismos anteriores. La Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) solo recomienda la duloxetina para la prevención moderada de la OIPN en la actualidad, ya que a menudo no logra lograr el efecto preventivo ideal en la aplicación clínica debido a los efectos secundarios y la eficacia del fármaco. Por lo tanto, la retirada del fármaco es la opción principal. para limitar la progresión de OIPN cuando se produce una neuropatía grave. De acuerdo con las pautas actualizadas de ASCO para la prevención y el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia, mezcla de calcio y magnesio, calmangafodipir, L-carnosina, ácido alfa-lipoico, gangliósido (GM-1), metformina, venlafaxina, pregabalina, vitamina E/B , la minociclina y otros fármacos se han probado para prevenir la CIPN causada por el oxaliplatino, pero todos se encuentran en ensayos clínicos en diversas etapas y ninguno de ellos ha demostrado su eficacia. Además de la terapia con medicamentos, hay muchos estudios que usan una variedad de terapias físicas, como acupuntura, crioterapia, terapia de compresión, terapia de ejercicios, etc. La medicina tradicional china (MTC) ha adoptado sus métodos de tratamiento únicos, como la receta clásica, la automedicación. -Prescripción hecha, inyección de medicina tradicional china, acupuntura, fumigación y aplicación de puntos de acupuntura, pero la eficacia preventiva sigue sin estar clara.

   1.3 Base teórica para la prevención de la neuropatía periférica inducida por oxaliplatino por acetil-L-carnitina La acetil-L-carnitina es el producto de acetilación de la L-carnitina, que puede penetrar la barrera hematoencefálica y descomponerse en un grupo acetilo y L-carnitina después entrando en el sistema nervioso central. La L-carnitina juega un papel en el transporte de ácidos grasos de cadena larga entre las membranas internas y externas de las mitocondrias, participando en la β-oxidación de ácidos grasos y proporcionando energía a las células. Los grupos acetilo están directamente involucrados en la síntesis de acetil coenzima A (acetil-CoA) y otros mediadores metabólicos importantes e indirectamente en el ciclo del ácido tricarboxílico. Además, los estudios han demostrado que los grupos acetilo también pueden actuar sobre los receptores mGlu2 ubicados en la membrana presináptica del asta posterior de la médula espinal para aliviar el dolor al reducir la liberación del glutamato, un aminoácido transmisor excitador. Los grupos L-carnitina y acetilo son componentes fisiológicos del cuerpo humano, por lo que la acetil-L-carnitina no tiene efectos secundarios ni tóxicos evidentes. Los ensayos clínicos de acetil-L-carnitina en China ocasionalmente informaron una leve excitación, pero el síntoma podría eliminarse reduciendo la dosis. La incidencia total de reacciones adversas fue del 6,84% (8/117), manifestándose principalmente como síntomas gastrointestinales (eructos, náuseas, distensión abdominal, mareos, función hepática anormal, pérdida de peso, etc.), la mayoría de ellos leves (7 casos) , y 1 caso fue moderado. No hubo secuelas después de la remisión.

   En la actualidad, la indicación aprobada de acetil-L-carnitina en China es la neuropatía periférica diabética. La acetil-L-carnitina también se ha utilizado en el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN) en pequeños estudios clínicos y los resultados sugieren que tiene un buen efecto preventivo. Sin embargo, los sujetos de este estudio fueron diversos, el diseño no fue un solo fármaco de quimioterapia y los criterios de inclusión fueron pacientes que habían desarrollado neuropatía periférica. Por lo tanto, nuestro estudio pretende simplificar el objeto de estudio de la NIO causada por oxaliplatino y utilizarlo en la etapa de prevención para evitar la NIO.

   En resumen, la acetil-L-carnitina tiene una aplicación clínica madura, alta seguridad y bajo precio. Algunos estudios han sugerido que tiene un efecto terapéutico sobre la neuropatía periférica inducida por quimioterapia, y es digno de mayor investigación clínica como un fármaco potencial para la prevención de NIO inducida por oxaliplatino.

2. Propósito de la investigación 2.1 Propósito principal de la investigación Evaluar la eficacia de la acetil-L-carnitina en la prevención de la neuropatía periférica crónica inducida por oxaliplatino (OIPN).

   2.2 Propósito secundario de la investigación Evaluar la seguridad de la acetil-L-carnitina en la prevención de la neuropatía periférica crónica inducida por oxaliplatino (OIPN).

3. Punto final del estudio 3.1 Punto final primario Evaluar el efecto preventivo de la acetil-L-carnitina sobre la OIPN en pacientes con cáncer gastrointestinal después de recibir quimioterapia basada en oxaliplatino, y comparar la incidencia de la OIPN en los dos grupos (grupo de acetil-L-carnitina y grupo de control en blanco) después de 6 meses de quimioterapia basada en oxaliplatino. Debido a que no existe un criterio de diagnóstico uniforme para todas las neuropatías periféricas inducidas por quimioterapia, incluida la OIPN, se utilizan diferentes cuestionarios para clasificar la gravedad en el mundo. Para garantizar la precisión y consistencia del diagnóstico de OIPN en este estudio, se usaron los siguientes criterios de diagnóstico en combinación con estándares de investigación similares: 1) El entumecimiento, el dolor y otros síntomas esperados ocurrieron después de recibir el tratamiento con oxaliplatino. 2) Una puntuación de 3 o más en la sección A (historial médico) y de 2 o más en la sección B (examen físico) en la Escala de evaluación de neuropatía de Michigan. 3) Exclusión de otras causas de neuropatía periférica (en este estudio, los sujetos serán evaluados para la exclusión de otras causas de neuropatía periférica antes de la inscripción).

3.2 Punto final del estudio secundario

1) Para comparar la gravedad de OIPN (Cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer-Escala de 20 elementos de neuropatía periférica inducida por quimioterapia [EORTC QLQ-CIPN20], medición de la velocidad de conducción nerviosa, incluidos los potenciales de acción muscular compuestos [CMAP] y potenciales de acción muscular compuestos [SNAP]) entre el grupo de acetil-L-carnitina y el grupo de control en blanco después de 6 meses de quimioterapia basada en oxaliplatino.2) El Se comparó el tiempo de aparición de OIPN entre los dos grupos. 3) Comparación de los efectos de la acetil-L-carnitina en el pronóstico del tumor (supervivencia libre de progresión y supervivencia global) entre los dos grupos.

4. Diseño experimental Este estudio es un estudio clínico de fase 2 aleatorizado, controlado y abierto.

1. Los sujetos apropiados serán seleccionados de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión. Los sujetos que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión se dividirán aleatoriamente en el grupo de prueba de acetil-L-carnitina y el grupo de control en blanco en una proporción de 1:1 mediante el método de dibujo de sobres hasta que se incluyeron 100 sujetos. Al comienzo del primer régimen de quimioterapia con oxaliplatino, se administrarán 500 mg de acetil-L-carnitina por vía oral tres veces al día durante 24 semanas. Si los sujetos suspenden la quimioterapia que contiene oxaliplatino por diversas razones (p. ej., alergia al oxaliplatino), continuarán tomando acetil-L-carnitina hasta las 24 semanas (a menos que la intolerancia a la acetil-L-carnitina u otras afecciones interfieran con la medicación).
2. Los sujetos serán tratados con regímenes que contienen oxaliplatino (mFOLFOX6, CapeOX, FOLFOXIRI, etc.) de acuerdo con la práctica clínica.
3. Se utilizará la escala sensorial QLQ-CIPN20 y el estudio de conducción nerviosa (NCV) para evaluar el estado de los nervios periféricos al inicio, 12, 24 y 48 semanas después de la inscripción.
4. Los participantes podían retirarse del ensayo si el investigador consideraba que no eran aptos para continuar el ensayo, por ejemplo, por toxicidad intolerable, pérdida durante el seguimiento, retiro del consentimiento y negativa a proporcionar más información.