Fontan Dapagliflozin 파일럿 연구 (FonDap)

배경:

폰탄 완화는 중심정맥압(CVP)의 만성 상승, 심박출량 저하, 만성 림프 울혈 및 기능 장애로 인해 시간이 지남에 따라 점진적인 생리학적 악화를 겪을 수 있습니다. 그 결과, 성인기에 Fontan 환자는 연간 약 30%의 높은 입원률을 보이고 심장 이식을 받지 않은 환자의 40대에서 거의 보편적으로 심부전으로 사망합니다. 현재 Fontan 완화의 수명을 연장하거나 Fontan 환자의 결과를 개선하는 데 입증된 이점이 있는 의료 요법은 없습니다.

이론적 해석:

폰탄 완화법에 의해 확립된 비정상적인 생리적 스트레스를 감안할 때 SGLT2(나트륨-포도당 공동수송체-2) 억제제가 이 작지만 증가하는 희귀 질환 진행 환자 집단에서 유일하게 유익할 수 있다고 믿을 만한 이유가 있습니다. SGLT2 억제제는 다음과 같은 이유로 유익할 수 있습니다. a) 폰탄 환자는 심신 증후군에 대비합니다. 폰탄 부전을 특징짓는 심각한 말단 기관 울혈 및 증가된 총 체수분은 손상된 심박출량 및 만성적이고 독특하게 증가된 CVP로 인한 것입니다. SGLT2 억제제는 다파글리플로진 및 심부전 예방(DAPA) 시험, CANagliflozin 심장혈관 평가 연구(CANVAS) 및 제2형 당뇨병 환자의 엠파글리플로진 심장혈관 결과 사건 시험의 결과를 기반으로 이러한 상황에서 고유하게 유익한 것으로 보입니다. 또한, Griffin과 Rao 등은 최근 신장 나트륨 취급에 대한 empagliflozin의 이점을 입증하여 혈장량(CVP를 감소시킬 것으로 예상됨)과 총 체수분(말단 기관 실질 부종 및 기능 장애). b) 과체중인 폰탄 환자는 예후가 더 나쁘고 SGLT2 억제제는 약간의 체중 감소를 촉진할 수 있습니다. c) 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 활성화는 폰탄 순환 악화의 진행과 관련이 있지만 이 가설을 조사하기 위한 임상 시험에서 긍정적인 결과를 얻지는 못했습니다. RAAS 가설이 사실인 경우 SGLT2 억제제는 치밀반으로의 나트륨 전달을 증가시켜 레닌 톤을 감소시켜야 합니다. d) 심실 수축기 및 이완기 기능의 점진적 악화로 인해 폰탄 생리학이 자주 악화됩니다. 염증 경로의 활성화 및 심장 근세포 칼슘 과부하는 비 폰탄 관련 심부전에서 이 과정에 연루되었으며 폰탄 관련 심부전에서도 역할을 할 가능성이 있습니다. 따라서 추정되는 항염증 효과 및 SGLT2 억제에 의해 매개되는 나트륨/수소 수송체의 억제는 폰탄 완화 환자의 진행성 심부전을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다.

연구 설계 근거:

이것은 새로운 모집단, 즉 폰탄 순환이 있는 성인 환자의 모집단에서 FDA 승인 약물인 dapagliflozin의 사용을 조사하기 위한 파일럿 연구를 위한 표준 연구 설계입니다. 용량 및 투여 방법은 현재 FDA 승인을 받은 것과 동일합니다. Fontan 순환은 기준선에서 심부전을 모방하는 순환 상태(중심 정맥압 상승, 심박출량 저하)를 특징으로 하기 때문에 연구 조건으로 선택되었습니다. 이를 감안할 때 연구자들은 일반적인 심부전 인구에서 보이는 효능이 Fontan 인구에서도 유사하게 향유될 것이라고 믿습니다. 이 연구는 다파글리플로진이 폰탄 순환에서 생성하는 생리학적 변화를 보다 면밀히 정의하기 위해 설계되었으며, 임상 종점을 가진 이 모집단에서 약물에 대한 향후 대규모 연구를 지원하는 데이터를 제공하는 것을 목표로 합니다.

연구 목표:

1차 목적은 폰탄 환자에서 CVP 감소에 대한 다파글리플로진의 효능(압력계로 측정된 말초정맥압(PVP)의 변화에 ​​의해 평가됨)을 결정하는 것이다. 2차 목표는 폰탄 환자의 CVP, 총 체수분, 운동 능력 및 환자가 보고한 건강 상태에 대한 다파글리플로진의 영향을 조사하는 것입니다.

표본의 크기:

Tan et al(14)에 의해 발표된 Fontan 환자의 PVP 변동성에 기초하여 18.4 + 4mmHg 감소와 함께 5mmHg의 수은(mmHg)은 임상적으로 중요한 것으로 가정되며, 알파 = 5%는 80% a에서 전원이 공급됩니다. 총 26명의 환자가 필요합니다. ~10%를 허용하면 29명의 환자를 대상으로 모집합니다.

통계 분석:

1차 종점에 대해 연구자는 1차 종점에 대해 ANOVA를 사용하여 차이점에 대해 기준선과 연구 기간 종료 시 PVP 및 총 체수분의 변화를 비교합니다. 2차 종료점에 대해 조사관은 총 체수분의 변화, 운동 중 신체가 사용할 수 있는 최대 산소 비율, 분당 환기/이산화탄소 생성, 산소 맥박, 심폐 운동 테스트 중에 평가된 산소 섭취 효율 기울기를 비교합니다. 환자 보고된 건강 상태 결과 지표 점수는 성인 선천성 심장 질환 환자 보고 결과(ACHD PRO)에 의해 기준선과 연구 기간 종료 시점 사이에 2차 종점에 대한 ANOVA를 사용하여 평가되었습니다.