Badanie pilotażowe Fontana Dapagliflozyny (FonDap)

Tło:

Paliacja Fontana podlega postępującemu pogorszeniu fizjologicznemu w czasie z powodu przewlekłego podwyższenia ośrodkowego ciśnienia żylnego (CVP), upośledzonej pojemności minutowej serca oraz przewlekłego przekrwienia i dysfunkcji limfy. W rezultacie w wieku dorosłym pacjenci z Fontanem mają wysoki wskaźnik hospitalizacji wynoszący ~ 30% rocznie i prawie powszechnie zapadają na niewydolność serca w wieku 40 lat bez przeszczepu serca. Obecnie nie ma terapii medycznych o udowodnionej korzyści w przedłużeniu życia paliatywnego Fontana lub poprawie wyników u pacjentów z Fontanem.

Racjonalne uzasadnienie:

Biorąc pod uwagę niezwykły stres fizjologiczny wywołany paliacją Fontana, istnieją powody, by sądzić, że inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT2) mogą być wyjątkowo korzystne w tej małej, ale rosnącej populacji pacjentów z sierocym procesem chorobowym. Inhibitory SGLT2 mogą być korzystne z następujących powodów. a) Pacjenci Fontana są nastawieni na zespół sercowo-nerkowy. Poważne przekrwienie narządów końcowych i zwiększona całkowita ilość wody w organizmie, które charakteryzują niewydolność Fontana, są spowodowane upośledzoną pojemnością minutową serca oraz chronicznie i wyjątkowo podwyższonym CVP. Inhibitory SGLT2 wydają się być wyjątkowo korzystne w tej sytuacji na podstawie wyników badania Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA), CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS) i Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto Griffin i Rao i wsp. niedawno wykazali korzyści empagliflozyny w zakresie gospodarki sodowej w nerkach, powodując zmniejszenie zarówno objętości osocza (co powinno zmniejszać CVP), jak i całkowitej wody w organizmie (co powinno zmniejszać obrzęk miąższu narządów końcowych i dysfunkcja). Opierając się na podobnych mechanizmach działania i podobnie korzystnych efektach dapagliflozyny, badacze przewidują, że korzyści będą b) Chorzy na Fontana z nadwagą mają gorsze rokowanie, a inhibitory SGLT2 mogą ułatwiać niewielką utratę masy ciała. c) Aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) została powiązana z postępem pogorszenia krążenia Fontana, chociaż badania kliniczne mające na celu zbadanie tej hipotezy nie dały pozytywnych wyników. Jeśli hipoteza RAAS jest prawdziwa, inhibitory SGLT2 powinny zmniejszać napięcie reniny poprzez zwiększanie dostarczania sodu do plamki gęstej. d) Fizjologia Fontana często ulega pogorszeniu w wyniku postępującego pogarszania się funkcji skurczowej i rozkurczowej komór. Aktywacja szlaków zapalnych i przeciążenie wapniem miocytów serca są zaangażowane w ten proces w niewydolności serca niezwiązanej z Fontanem i prawdopodobnie odgrywają również rolę w niewydolności serca związanej z Fontanem. Domniemane działanie przeciwzapalne i hamowanie transportera sodu/wodoru, w którym pośredniczy hamowanie SGLT2, może zatem być korzystne w zapobieganiu postępującej niewydolności serca u pacjentów leczonych metodą Fontana.

Uzasadnienie projektu badania:

Jest to standardowy projekt badania pilotażowego mającego na celu zbadanie zastosowania leku zatwierdzonego przez FDA, dapagliflozyny, w nowej populacji, a mianowicie dorosłych pacjentów z krążeniem Fontana. Dawka i sposób podawania będą identyczne z obecnie zatwierdzonymi przez FDA. Jako warunek badania wybrano krążenie Fontana, ponieważ charakteryzuje się stanem krążenia, który na początku badania naśladuje niewydolność serca (podwyższone ośrodkowe ciśnienie żylne, upośledzony rzut serca). Biorąc to pod uwagę, badacze uważają, że skuteczność obserwowana w ogólnej populacji z niewydolnością serca będzie podobna w populacji Fontana. Badanie to ma na celu dokładniejsze zdefiniowanie zmian fizjologicznych, jakie dapagliflozyna powoduje w krążeniu Fontana, w celu dostarczenia danych na poparcie przyszłego, większego badania leku w tej populacji z klinicznymi punktami końcowymi.

Cele studiów:

Głównym celem jest określenie skuteczności (ocenianej na podstawie zmian obwodowego ciśnienia żylnego (PVP) mierzonego manometrycznie) dapagliflozyny w obniżaniu CVP u pacjentów z Fontanem. Drugim celem jest zbadanie wpływu dapagliflozyny na CVP, całkowitą zawartość wody w organizmie, wydolność wysiłkową i stan zdrowia zgłaszany przez pacjentów u pacjentów stosujących Fontan.

Wielkość próbki:

W oparciu o zmienność PVP u pacjentów z Fontan, opublikowaną przez Tan i wsp.(14) zakłada się, że 18,4 + 5 milimetrów słupa rtęci (mmHg) ze spadkiem o 4 mmHg ma znaczenie kliniczne, przy alfa = 5% przy 80% a potrzebnych będzie łącznie 26 pacjentów. Uwzględniając ~10%, daje to docelową rekrutację 29 pacjentów.

Analizy statystyczne:

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego badacze porównają zmianę PVP i całkowitej wody w organizmie na początku i na koniec okresu badania pod kątem różnic, stosując ANOVA dla pierwszorzędowego punktu końcowego. W przypadku drugorzędowego punktu końcowego badacze porównają zmianę całkowitej wody w organizmie, maksymalne tempo tlenu, jakie organizm jest w stanie zużyć podczas ćwiczeń, minutową wentylację/produkcję dwutlenku węgla, tętno tlenowe i nachylenie wydajności wychwytu tlenu ocenione podczas testów wysiłkowych krążeniowo-oddechowych, wynik metryczny stanu zdrowia zgłaszany przez pacjenta, oceniany na podstawie wyniku zgłaszanego przez pacjenta z wrodzoną wrodzoną wadą serca u dorosłych (ACHD PRO) między wartością wyjściową a końcem okresu badania przy użyciu analizy ANOVA dla drugorzędowych punktów końcowych.