L'étude pilote Fontan Dapagliflozine (FonDap)

Arrière-plan:

La palliation Fontan est sujette à une détérioration physiologique progressive au fil du temps en raison d'une élévation chronique des pressions veineuses centrales (CVP), d'un débit cardiaque compromis et d'une congestion et d'un dysfonctionnement lymphatique chronique. En conséquence, à l'âge adulte, les patients de Fontan ont des taux d'hospitalisation élevés d'environ 30% par an et succombent presque universellement à une insuffisance cardiaque dans la quarantaine des patients sans transplantation cardiaque. À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement médical dont les avantages ont été prouvés pour prolonger la durée de vie des soins palliatifs Fontan ou pour améliorer les résultats chez les patients Fontan.

Raisonnement:

Compte tenu du stress physiologique inhabituel créé par les soins palliatifs de Fontan, il y a des raisons de croire que les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT2) pourraient être particulièrement bénéfiques dans cette population de patients petite mais croissante avec un processus pathologique orphelin. Les inhibiteurs du SGLT2 peuvent être bénéfiques pour les raisons suivantes. a) Les patients de Fontan sont mis en place pour un syndrome cardiorénal. La congestion sévère des organes cibles et l'augmentation de l'eau corporelle totale qui caractérisent l'insuffisance de Fontan sont dues à un débit cardiaque compromis et à une CVP élevée de manière chronique et unique. Les inhibiteurs du SGLT2 semblent être particulièrement bénéfiques dans ce contexte sur la base des résultats de l'essai Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA), CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS) et Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients. De plus, Griffin et Rao et al ont récemment démontré les avantages de l'empagliflozine sur la manipulation rénale du sodium, entraînant une diminution à la fois du volume plasmatique (qui devrait diminuer la CVP) et de l'eau corporelle totale (qui devrait diminuer l'œdème parenchymateux des organes cibles et dysfonctionnement). Sur la base des mécanismes d'action similaires et des effets bénéfiques similaires de la dapagliflozine, les chercheurs prévoient que les bénéfices seront b) Les patients Fontan en surpoids ont un pronostic plus sombre et les inhibiteurs du SGLT2 peuvent faciliter une perte de poids modeste. c) L'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) a été impliquée dans la progression de la détérioration circulatoire de Fontan, bien que les essais cliniques visant à étudier cette hypothèse n'aient pas donné de résultats positifs. Si l'hypothèse du RAAS est vraie, les inhibiteurs du SGLT2 devraient diminuer le tonus de la rénine en augmentant l'apport de sodium à la macula densa. d) La physiologie de Fontan se détériore fréquemment en raison de la détérioration progressive de la fonction ventriculaire systolique et diastolique. L'activation des voies inflammatoires et la surcharge en calcium des myocytes cardiaques ont été impliquées dans ce processus dans l'insuffisance cardiaque non liée à Fontan, et jouent probablement également un rôle dans l'insuffisance cardiaque liée à Fontan. Les effets anti-inflammatoires putatifs et l'inhibition du transporteur sodium/hydrogène médiée par l'inhibition du SGLT2 peuvent donc être bénéfiques dans la prévention de l'insuffisance cardiaque progressive chez les patients palliés par Fontan.

Justification de la conception de l'étude :

Il s'agit d'un plan d'étude standard pour une étude pilote visant à étudier l'utilisation d'un médicament approuvé par la FDA, la dapagliflozine, dans une nouvelle population, à savoir celle des patients adultes présentant une circulation de Fontan. La dose et le mode d'administration seront identiques à ceux actuellement approuvés par la FDA. La circulation de Fontan a été sélectionnée comme condition d'étude car elle se caractérise par un état circulatoire qui, au départ, imite l'insuffisance cardiaque (pression veineuse centrale élevée, débit cardiaque compromis). Compte tenu de cela, les chercheurs pensent que l'efficacité observée dans la population générale souffrant d'insuffisance cardiaque sera également appréciée dans la population Fontan. Cette étude est conçue pour définir plus précisément les changements physiologiques créés par la dapagliflozine dans la circulation de Fontan, dans le but de fournir des données à l'appui d'une future étude plus large du médicament dans cette population avec des paramètres cliniques.

Objectifs de l'étude :

L'objectif principal est de déterminer l'efficacité (telle qu'évaluée par les variations de la pression veineuse périphérique (PVP) mesurées par manométrie) de la dapagliflozine dans la diminution des CVP chez les patients Fontan. L'objectif secondaire est d'étudier l'impact de la dapagliflozine sur la CVP, l'eau corporelle totale, la capacité d'exercice et l'état de santé déclaré par les patients chez les patients Fontan.

Taille de l'échantillon:

Sur la base de la variabilité de la PVP chez les patients Fontan telle que publiée par Tan et al(14) 18,4 + 5 millimètres de mercure (mmHg) avec une chute de 4 mmHg sont supposés avoir une signification clinique, avec alpha = 5 % alimenté à 80 % a un total de 26 patients serait nécessaire. En tenant compte d'environ 10 %, cela donne un recrutement cible de 29 patients.

Analyses statistiques:

Pour le critère d'évaluation principal, les enquêteurs compareront le changement de PVP et d'eau corporelle totale au départ et à la fin de la période d'étude pour les différences en utilisant l'ANOVA pour le critère d'évaluation principal. Pour le critère d'évaluation secondaire, les enquêteurs compareront l'évolution de l'eau corporelle totale, le taux maximal d'oxygène que votre corps est capable d'utiliser pendant l'exercice, la production minute de ventilation/dioxyde de carbone, le pouls d'oxygène et la pente d'efficacité d'absorption d'oxygène évaluées lors des tests d'effort cardio-pulmonaire, score métrique des résultats de l'état de santé rapporté par le patient tel qu'évalué par le résultat rapporté par le patient pour la maladie cardiaque congénitale de l'adulte (ACHD PRO) entre le départ et à la fin de la période d'étude en utilisant l'ANOVA pour les critères d'évaluation secondaires.