Pilotní studie Fontan Dapagliflozin (FonDap)

Pozadí:

Fontanova paliace podléhá progresivnímu fyziologickému zhoršování v průběhu času v důsledku chronického zvýšení centrálního žilního tlaku (CVP), sníženého srdečního výdeje a chronické lymfatické kongesce a dysfunkce. Výsledkem je, že v dospělosti mají pacienti s Fontanem vysokou míru hospitalizace ~ 30 % ročně a téměř všeobecně podlehnou srdečnímu selhání ve 40 letech pacientů bez transplantace srdce. V současné době neexistují žádné léčebné terapie s prokázaným přínosem pro prodloužení životnosti Fontanovy paliace nebo pro zlepšení výsledků u pacientů s Fontanem.

Odůvodnění:

Vzhledem k neobvyklému fyziologickému stresu vyvolanému Fontanovou palliací existuje důvod se domnívat, že inhibitory sodno-glukózového kotransportéru-2 (SGLT2) by mohly být jedinečně prospěšné v této malé, ale rostoucí populaci pacientů s osiřelým onemocněním. Inhibitory SGLT2 mohou být prospěšné z následujících důvodů. a) Pacienti s Fontanem jsou nastaveni na kardiorenální syndrom. Závažná kongesce koncových orgánů a zvýšená celková tělesná voda, která charakterizuje Fontanovo selhání, jsou způsobeny sníženým srdečním výdejem a chronicky a jednoznačně zvýšeným CVP. Na základě zjištění ze studie Dapagliflozin a Prevence nepříznivých výsledků při srdečním selhání (DAPA), studie CANAgliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS) a studie empagliflozinových kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se zdají být inhibitory SGLT2 v tomto prostředí jedinečně prospěšné. Kromě toho Griffin a Rao et al nedávno prokázali výhody empagliflozinu při manipulaci se sodíkem ledvinami, což má za následek snížení jak objemu plazmy (očekává se, že sníží CVP), tak celkové tělesné vody (očekává se, že sníží edém parenchymu koncových orgánů a dysfunkce). Na základě podobných mechanismů účinku a podobně příznivých účinků dapagliflozinu vědci předpokládají, že přínosy budou b) Pacienti s Fontanem s nadváhou mají horší prognózu a inhibitory SGLT2 mohou usnadnit mírný úbytek hmotnosti. c) Aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) se podílí na progresi zhoršení oběhového systému podle Fontana, i když klinické studie k prozkoumání této hypotézy nepřinesly pozitivní výsledky. V případě, že je hypotéza RAAS pravdivá, měly by inhibitory SGLT2 snížit tonus reninu zvýšením dodávky sodíku do macula densa. d) Fontanova fyziologie se často zhoršuje v důsledku progresivně se zhoršující komorové systolické a diastolické funkce. Aktivace zánětlivých drah a přetížení srdečních myocytů vápníkem se podílejí na tomto procesu u srdečního selhání nesouvisejícího s Fontanem a pravděpodobně hrají roli také u srdečního selhání souvisejícího s Fontanem. Předpokládané protizánětlivé účinky a inhibice sodíkového/vodíkového transportéru zprostředkované inhibicí SGLT2 proto mohou být přínosem v prevenci progresivního srdečního selhání u pacientů s paliativní léčbou Fontanem.

Zdůvodnění návrhu studie:

Toto je standardní návrh studie pro pilotní studii, která zkoumá použití léku schváleného FDA, dapagliflozinu, u nové populace, konkrétně u dospělých pacientů s Fontanovou cirkulací. Dávka a způsob podávání budou stejné jako v současnosti schválené FDA. Fontanův oběh byl vybrán jako stav studie, protože je charakterizován stavem krevního oběhu, který na začátku napodobuje srdeční selhání (zvýšený centrální žilní tlak, snížený srdeční výdej). Vzhledem k tomu se vyšetřovatelé domnívají, že účinnost pozorovaná u obecné populace se srdečním selháním se bude podobně těšit v populaci Fontan. Tato studie je navržena tak, aby blíže definovala fyziologické změny, které dapagliflozin vytváří ve Fontanově oběhu, s cílem poskytnout data na podporu budoucí větší studie léku v této populaci s klinickými koncovými body.

Studijní cíle:

Primárním cílem je určit účinnost (jak se hodnotí změnami periferního venózního tlaku (PVP) měřeným manometrií) dapagliflozinu při snižování CVP u pacientů s Fontanem. Sekundárním cílem je prozkoumat dopad dapagliflozinu na CVP, celkovou tělesnou vodu, zátěžovou kapacitu a pacientem hlášený zdravotní stav u pacientů s Fontanem.

Velikost vzorku:

Na základě variability PVP u pacientů s Fontanem publikované Tanem et al(14) se předpokládá, že 18,4 + 5 milimetrů rtuti (mmHg) s poklesem o 4 mmHg má klinický význam, přičemž alfa = 5 % napájeno při 80 % a celkem by bylo potřeba 26 pacientů. S přihlédnutím k ~10 % to vede k cílovému náboru 29 pacientů.

Statistické analýzy:

Pro primární cílový bod výzkumní pracovníci porovnají změnu PVP a celkové tělesné vody na začátku a na konci období studie pro rozdíly pomocí ANOVA pro primární cílový bod. U sekundárního koncového bodu budou vyšetřovatelé porovnávat změnu celkové tělesné vody, maximální rychlost kyslíku, kterou je vaše tělo schopno využít během cvičení, minutovou ventilaci/produkci oxidu uhličitého, pulz kyslíku a sklon účinnosti příjmu kyslíku hodnocený během testování kardiopulmonální zátěže, metrické skóre výsledného zdravotního stavu pacienta, jak bylo hodnoceno výsledkem hlášeným pacientem s vrozenou srdeční chorobou dospělých (ACHD PRO) mezi výchozí hodnotou a na konci období studie s použitím ANOVA pro sekundární koncové body.