フォンタン ダパグリフロジン パイロット研究 (FonDap)

バックグラウンド：

フォンタン緩和は、中心静脈圧 (CVP) の慢性的な上昇、心拍出量の低下、および慢性的なリンパのうっ血と機能障害により、時間の経過とともに進行性の生理的悪化を受けます。 その結果、成人期のフォンタン患者は年間約 30% の高い入院率を持ち、ほぼ例外なく、心臓移植を受けていない患者は 40 代で心不全に陥ります。 現在、Fontan 緩和療法の寿命を延ばしたり、Fontan 患者の転帰を改善したりする効果が証明されている医学療法はありません。

根拠:

フォンタンの緩和によって確立された異常な生理的ストレスを考えると、ナトリウム-グルコース共輸送体-2 (SGLT2) 阻害剤が、この少数ではあるが増加している孤児疾患の患者集団に独自に有益である可能性があると信じる理由があります。 SGLT2 阻害剤は、次の理由で有益である可能性があります。 a) フォンタン患者は、心腎症候群の準備が整っています。 フォンタン不全の特徴である重度の末端臓器うっ血と全身水分の増加は、心拍出量の低下と慢性的かつ独特な CVP の上昇によるものです。 SGLT2阻害剤は、2型糖尿病患者におけるダパグリフロジンおよび心不全における有害転帰の予防（DAPA）試験、CANagliflozin cardioVascular Assessment Study（CANVAS）およびEmpagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trialからの発見に基づいて、この設定で独自に有益であると思われる. さらに、Griffin と Rao らは最近、腎臓のナトリウム処理に対するエンパグリフロジンの利点を実証し、その結果、血漿量 (CVP を減少させると予想される) と全身水分 (末端器官の実質浮腫と機能不全）。 ダパグリフロジンの同様の作用機序と同様の有益な効果に基づいて、研究者らは次のような利点があると予想しています。 c) レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系 (RAAS) の活性化は、フォンタン循環の悪化の進行に関与していますが、この仮説を調査するための臨床試験では肯定的な結果は得られていません。 RAAS 仮説が正しい場合、SGLT2 阻害剤は、緻密黄斑へのナトリウム送達を増加させることによってレニン緊張を低下させるはずです。 d) フォンタンの生理機能は、心室の収縮機能および拡張機能が徐々に悪化する結果、頻繁に悪化します。 炎症経路の活性化と心筋細胞のカルシウム過負荷は、フォンタンに関連しない心不全のこのプロセスに関与しており、フォンタンに関連した心不全でも同様の役割を果たしている可能性があります。 したがって、推定される抗炎症効果と SGLT2 阻害によって媒介されるナトリウム/水素輸送体の阻害は、Fontan 緩和患者の進行性心不全の予防に役立つ可能性があります。

研究デザインの理論的根拠:

これは、新しい集団、すなわちフォンタン循環を有する成人患者の集団における FDA 承認薬であるダパグリフロジンの使用を調査するためのパイロット研究の標準的な研究デザインです。 投与量と投与方法は、現在FDAが承認しているものと同じです。 フォンタン循環は、ベースラインで心不全を模倣する循環状態（中心静脈圧の上昇、心拍出量の低下）を特徴とするため、研究条件として選択されました。 これを考えると、研究者は、一般的な心不全集団に見られる有効性がフォンタン集団でも同様に享受されると考えています. この研究は、ダパグリフロジンがフォンタン循環にもたらす生理学的変化をより詳細に定義するように設計されており、臨床的エンドポイントを含むこの集団における薬物の将来の大規模研究をサポートするデータを提供することを目的としています。

研究の目的:

主な目的は、Fontan 患者の CVP の減少における Dapagliflozin の有効性 (マノメトリーによって測定された末梢静脈圧 (PVP) の変化によって評価される) を決定することです。 二次的な目的は、ダパグリフロジンがフォンタン患者の CVP、全身水分量、運動能力、および患者から報告された健康状態に与える影響を調査することです。

サンプルサイズ：

Tan et al(14) によって発表された Fontan 患者の PVP の変動性に基づいて、18.4 + 5 ミリメートル水銀 (mmHg) で 4 mmHg の低下が臨床的に重要であると想定され、アルファ = 5% は 80% a で出力されます。合計 26 人の患者が必要になります。 〜 10% を考慮に入れると、これにより 29 人の患者の目標募集が得られます。

統計分析：

主要評価項目については、治験責任医師は、主要評価項目の ANOVA を使用して、ベースライン時および試験期間終了時の PVP および総体水分の変化を比較します。 副次評価項目については、研究者は、全身水分量の変化、運動中に体が使用できる酸素の最大速度、分時換気/二酸化炭素生成、酸素パルス、および心肺運動テスト中に評価された酸素摂取効率勾配を比較します。患者は、成人先天性心疾患患者報告アウトカム (ACHD PRO) によってベースラインと試験期間終了時に評価された健康状態アウトカム メトリック スコアを報告し、二次エンドポイントには ANOVA を使用しました。