Fontan Dapagliflozinin pilottitutkimus (FonDap)

Tausta:

Fontanin lievittäminen on alttiina fysiologiselle progressiiviselle heikkenemiselle ajan myötä kroonisen keskuslaskimopaineen (CVP) nousun, heikentyneen sydämen minuuttimäärän ja kroonisen lymfaattisen tukkoisuuden ja toimintahäiriön vuoksi. Seurauksena on, että Fontan-potilaat joutuvat aikuisiässä sairaalahoitoon noin 30 % vuodessa ja he menehtyvät lähes yleisesti 40-vuotiaiden potilaiden sydämen vajaatoimintaan ilman sydämensiirtoa. Tällä hetkellä ei ole olemassa lääketieteellisiä hoitoja, joista on todistetusti hyötyä Fontanin palliaation eliniän pidentämisessä tai Fontan-potilaiden tulosten parantamisessa.

Perustelut:

Ottaen huomioon Fontanin lievityksen aiheuttaman epätavallisen fysiologisen stressin, on syytä uskoa, että natrium-glukoosi-kotransportteri-2:n (SGLT2) estäjät voivat olla ainutlaatuisen hyödyllisiä tässä pienessä mutta kasvavassa potilaspopulaatiossa, jolla on orvotautiprosessi. SGLT2-estäjät voivat olla hyödyllisiä seuraavista syistä. a) Fontan-potilaat on asetettu sydän- ja munuaisoireyhtymään. Fontanin vajaatoiminnalle ominaista vakava pää-elinten tukkoisuus ja lisääntynyt kehon nestemäärä johtuvat heikentyneestä sydämen minuuttitilavuudesta ja kroonisesti ja ainutlaatuisesti kohonneesta CVP:stä. SGLT2-estäjät näyttävät olevan ainutlaatuisen hyödyllisiä tässä ympäristössä dapagliflotsiini- ja Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA) -tutkimuksen, CANagliflozin cardiovaskulaarinen arviointitutkimus (CANVAS) ja Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial -tutkimuksen perusteella tyypin 2 diabeteksessa. Lisäksi Griffin ja Rao ym. osoittivat äskettäin empagliflotsiinin hyödyt munuaisten natriumin käsittelyssä, mikä johtaa sekä plasman tilavuuden (jonka odotetaan vähentävän CVP:tä) että kehon kokonaisveden vähenemiseen (jonka odotetaan vähentävän pää-elinten parenkymaalista turvotusta ja toimintahäiriö). Dapagliflotsiinin samankaltaisten vaikutusmekanismien ja yhtä hyödyllisten vaikutusten perusteella tutkijat odottavat, että hyödyt ovat b) Fontan-potilailla, jotka ovat ylipainoisia, on huonompi ennuste ja SGLT2-estäjät voivat edistää vaatimatonta painonpudotusta. c) Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) aktivointi on osallisena Fontanin verenkierron heikkenemisen etenemisessä, vaikka tämän hypoteesin tutkimiseksi tehdyt kliiniset tutkimukset eivät ole tuottaneet myönteisiä tuloksia. Jos RAAS-hypoteesi pitää paikkansa, SGLT2-estäjien pitäisi vähentää reniinin sävyä lisäämällä natriumin kulkua makula densaan. d) Fontanin fysiologia huononee usein kammioiden systolisen ja diastolisen toiminnan asteittaisen huononemisen seurauksena. Tulehdusreittien aktivoitumisen ja sydämen myosyyttien kalsiumin ylikuormituksen on liitetty tähän prosessiin ei-Fontaniin liittyvässä sydämen vajaatoiminnassa, ja niillä on todennäköisesti myös rooli Fontaniin liittyvässä sydämen vajaatoiminnassa. SGLT2:n eston välittämät oletetut anti-inflammatoriset vaikutukset ja natrium/vetykuljettajan esto voivat siksi olla hyödyllisiä estäessä etenevää sydämen vajaatoimintaa Fontanin lievityspotilailla.

Tutkimuksen suunnittelun perustelut:

Tämä on standarditutkimussuunnitelma pilottitutkimukselle, jossa tutkitaan FDA:n hyväksymän lääkkeen, dapagliflotsiinin, käyttöä uudessa populaatiossa, nimittäin aikuisilla potilailla, joilla on Fontan-verenkierto. Annos ja antotapa ovat samat kuin FDA:n tällä hetkellä hyväksymät. Fontanin verenkierto valittiin tutkimustilanteeksi, koska sille on ominaista verenkiertotila, joka lähtötilanteessa jäljittelee sydämen vajaatoimintaa (kohonnut keskuslaskimopaine, heikentynyt sydämen minuuttitilavuus). Tämän vuoksi tutkijat uskovat, että yleisessä sydämen vajaatoimintapopulaatiossa havaitusta tehosta nautitaan samalla tavalla Fontan-populaatiossa. Tämä tutkimus on suunniteltu määrittelemään tarkemmin fysiologiset muutokset, joita dapagliflotsiini synnyttää Fontanin verenkiertoon. Tavoitteena on tuottaa tietoa, joka tukee tulevaa laajempaa lääketutkimusta tässä populaatiossa kliinisillä päätepisteillä.

Opintojen tavoitteet:

Ensisijaisena tavoitteena on määrittää dapagliflotsiinin teho (arvioitu perifeerisen laskimopaineen (PVP) muutoksilla manometrialla mitattuna) CVP-arvojen alentamisessa Fontan-potilailla. Toissijaisena tavoitteena on tutkia Dapagliflozinin vaikutusta CVP:hen, kehon kokonaisveteen, liikuntakykyyn ja potilaan ilmoittamaan terveydentilaan Fontan-potilailla.

Otoskoko:

Tan et al (14) julkaiseman Fontan-potilaiden PVP:n vaihtelun perusteella 18,4 + 5 millimetriä elohopeaa (mmHg) 4 mmHg:n pudotuksen oletetaan olevan kliinistä merkitystä, kun alfa = 5 % teholla 80 % a Tarvittaisiin yhteensä 26 potilasta. Kun sallitaan ~10 %, tämä tuottaa 29 potilaan tavoiterekrytoinnin.

Tilastolliset analyysit:

Ensisijaisen päätetapahtuman osalta tutkijat vertaavat PVP:n ja kehon kokonaisveden muutosta lähtötilanteessa ja tutkimusjakson lopussa erojen varalta käyttämällä ANOVAa ensisijaisena päätetapahtumana. Toissijaisen päätepisteen osalta tutkijat vertaavat kehon kokonaisveden muutosta, hapen maksiminopeutta, jota kehosi voi käyttää harjoituksen aikana, minuutin ventilaatiota/hiilidioksidin tuotantoa, happipulssia ja hapenottotehokkuuden kaltevuutta, joka on arvioitu kardiopulmonaalisten rasitustestien aikana, potilas raportoi terveydentilan tulosmittarin pistemäärän, joka oli arvioitu aikuisen synnynnäisen sydänsairauden potilaiden raportoidulla tuloksella (ACHD PRO) lähtötilanteen ja tutkimusjakson lopun välillä käyttäen ANOVAa toissijaisiin päätepisteisiin.